Главная >  Публикации 

 

Иммуноглобулины (антитела)



Окончание табл. 13

Цитокин Продуц Основные эффекты енты Интерле Активи Активирует: экспрессию на Вйкин 13 (IL- рован-ные клетках MHC II кл., CD23, CD71, 13) Т-лимфо CD72; экспрессию на моноцитах MHC циты II, CD11b, CD11c, CD18, CD29, CD49e; антиген-презентирующую функцию макрофагов. Способ-ствует переключению синтеза Ig с IgM на IgG4 или IgE. Ингибирует: экспрессию на моноцитах FcR I, II, III, и продукцию макрофагами IL-1, IL-6, IL- 8, IL-10, TNF, G-CSF, GM-CSF. Индуцирует синтез IFN ЕК, но ингибирует ответ ЕК на IL-2 Интерле Активи Активирует пролиферацию йкин 14 (IL- рован-ные активированных В-лимфоцитов и 14) Т-лимфо поддерживает длительное размножение циты В-клеток. Ингибирует продукцию антител плазматическими клетками. Участвует в регуляции дифференцировки В-клеток памяти Интерле Монону Фактор роста Т-лимфоцитов, йкин 15 (IL- клеары аналогичный IL-2. Активирует 15) крови, пролиферацию активированных эпителиаль Т-лимфоцитов и их функции

Интерфе Т- Активирует: моноциты, макрофаги, рон гамма лимфоциты: ЕК, дифференцировку их (IFN) TH1 CD4+ и предшественников, усиливает или инду- CD8+, ЕК цирует экспрессию MHC I, II классов на разных клетках кроме В- лимфоцитов. Активирует продукцию провоспалительных цитокинов. Будучи продуктом TH1, ингибирует: пролиферацию TH2, индуцированное IL- 4 переключение синтеза Ig на IgE, но способствует переключению на IgG2. Проявляет слабую противовирусную и туморингибирующую активность Трансфо Моноци Ингибирует: пролиферацию Трмирующий ты, лимфоцитов, ростовой макрофаги. В-лимфоцитов, ЕК; активацию фактор бета Т- моноцитов и (TGF) лимфоциты Т-лимфоцитов, цитотоксичность и другие ЕК, CTL; продукцию IgG клетки активированными В-клетками, а продукцию IgA - усиливает

Среди врожденных и приобретенных иммунодефицитов значительную часть составляют дефекты продукции или рецепции отдельных цитокинов. Нарушения регуляции продукции IL-2 и экспрессии рецепторов IL-2R были описаны при Т-клеточном лейкозе, вызванном вирусом HTLV-1. У таких больных IL-2 и IL2R продуцируются конститутивно (без какой-либо индукции) и постоянно аутокринно стимулируют пролиферацию Т-лимфоцитов. В данном случае иммунодефицит заключается в избыточной, бесконтрольной продукции цитокина и экспрессии его рецептора, что проявляется клинически лейкозом. Подобные нарушения регуляции синтеза IL-2 вносят вклад в патогенез: хронического активного гепатита, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, аутоиммунного диабета -91. Нарушения регуляции продукции другого цитокина TNF могут служить компонентами патогенеза ряда заболеваний: септического шока, рассеянного склероза, иммунокомплексных аутоиммунных заболеваний (СКВ, РА). Избыточная продукция IL-1 или недостаточная продукция его антагониста IL-1ra могут лежать в основе патогенеза ряда аутоагрессивных заболеваний. Описаны разнообразные заболевания, ассоциированные с избыточной продукцией IL-6. Повышенные уровни IL-8 обнаружены в псориатических поражениях кожи, при атопических дерматитах, в синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом, в бронхо-альвеолярном лаваже от больных с идиопатическим фиброзом легких -15.

Наряду с дефектами регуляции, ведущими к избыточной продукции цитокинов и связанной с этим патологии, описаны отдельные генетические дефекты в локусах, ответственных за продукцию цитокинов или их рецепторов. При сцепленном с полом тяжелом комбинированном иммунодефиците (XSCID) был обнаружен дефект гена -цепи IL-2R. Эта -цепь является общим компонентом рецепторов для нескольких цитокинов: IL-4, IL-7, IL-9, IL-15. Поэтому мутация в этом единственном гене приводит к нарушению рецепции, как минимум пяти цитокинов. Причиной ТКИД может послужить и отсутствие транскрипции гена самого цитокина. Регуляция транскрипции гена IL-2 чаще всего нарушается из-за мутантных факторов транскрипции (NFAT-1 и др.) в области промотора IL-2. Приобретенные дефекты продукции цитокинов нередко связаны с вмешательствами патогенных микроорганизмов, которые могут своими компонентами и продуктами индуцировать, стимулировать или ингибировать синтез цитокинов и экспрессию их рецепторов. Наиболее активными бактериальными компонентами являются липополисахариды клеточной стенки грам-отрицательных бактерий (ЛПС). Показана возможность мимикрии вирусами эффектов некоторых цитокинов. Так, геном вируса Эпштейна-Барр (EBV) кодирует белок с выраженной гомологией с IL-10, который hleer многие из цитокин-супрессирующих функций самого IL-10. Он оказывает стимулирующее действие на пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, с чем связана поликлональная активация В-лимфоцитов под влиянием EBV. Вместе с тем этот вирусный белок, как и цитокин IL-10, ингибирует эффекторные механизмы клеточного иммунитета, подавляя активность TH1 и продукцию ими соответствующих цитокинов -15.

Иммуноглобулины (антитела)

Продуктами гуморального иммунного ответа являются специфические антитела - иммуноглобулины.

В сыворотке здорового человека около 65% общего белка составляет альбумин, а остальные белки принято делить в соответствии с их электрофоретической подвижностью на , (и (глобулины. Фракции (- глобулинов соответствуют антитела иммуноглобулины (Ig). Это крупные, сложно устроенные молекулы гликопротеинов, состоящие из тяжелых и легких полипептидных цепей. Различают 5 типов тяжелых цепей (H-цепей): , , , , и два типа легких цепей (L-цепей): и . Особенностью этих полипептидных цепей является отсутствие единого гена, кодирующего структуру всей полипептидной цепи. Всякий раз сборка такого гена происходит из отдельных сегментов. Этим обеспечивается бесконечное разнообразие структур молекул антител, способных распознать любую существующую в природе структуру антигена. Иными словами, набор (репертуар) специфических участков связывания в популяции иммуноглобулинов организма столь широк, что на любой попадающий в организм антигенный эпитоп (участок связывания) обязательно найдется строго комплементарный паратоп в составе антиген-связывающего фрагмента (Fab - фрагмента) какого-то иммуноглобулина -2.

Каждая молекула иммуноглобулина содержит две идентичные легкие и две идентичные тяжелые полипептидные цепи, каждая из которых, в свою очередь, состоит из нескольких доменов (клубков). Четырехцепочечная структура и структура доменов стабилизированы бисульфидными связями между цепями и внутри цепей. На N-концах тяжелых и легких цепей расположены те самые вариабильные области, которые в сочетании и образуют антигенсвязывающую структуру - паратоп в составе Fab-фрагмента. Три или четыре домена со стороны С-концов тяжелых цепей составляют константную часть молекулы - Fc-фрагмент. Поскольку в состав молекулы иммуноглобулина входят две легкие и две тяжелые цепи, они формируют два паратопа в составе двух Fab-фрагментов, т.е. антитело бивалентно: может соединиться с двумя идентичными антигенными эпитопами. Этому способствует наличие так называемой шарнирной области между первым и вторым доменами константного фрагмента тяжелых цепей, благодаря которой обеспечивается возможность пространственной ориентации Fabфрагментов для связывания с антигенными эпитопами -18.

С тяжелыми цепями иммуноглобулинов связаны отдельные олигосахариды. Степень гликозилированности отражается на биологических свойствах иммуноглобулинов.

В соответствии с пятью типами тяжелых цепей различают пять классов (изотипов) иммуноглобулинов: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD. В нормальной сыворотке крови 80 % всех иммуноглобулинов qnqr`bk~r IgG, на долю IgM приходится 6 %, на долю IgA - 13 %, а на долю IgE и IgD - сотые или тысячные доли процента -24.

IgG единственный из иммуноглобулинов способен преодолевать плацентарный барьер и обеспечивать гуморальный иммунитет новорожденных первых месяцев жизни. Дополнительные порции материнского, содержащегося в молозиве, IgG поступают в кровоток новорожденного через слизистую кишечника. IgG составляют основную массу антител при вторичном иммунном ответе. IgG сравнительно легко выходит в тканевые жидкости, где обеспечивает антибактериальную и антитоксическую защиту -42.

IgM - пентамер, состоящий из пяти четырехцепочечных структур, его называют макроглобулином из-за высокой молекулярной массы. Поливалентность молекулы обеспечивает высокую суммарную авидность связывания антигенов со множественными эпитопами. IgM синтезируется раньше других классов в онтогенезе, может продуцироваться в организме плода в ответ на внутриутробную инфекцию. Этот класс иммуноглобулинов первым появляется на самых ранних стадиях гуморального иммунного ответа на инфекцию и у взрослых., т.е. представляет собой антитела первичного ответа. К этому классу иммуноглобулинов относятся изогемагглютинины групп крови: антиА, анти-В -9.

IgA циркулирует в сыворотке в виде мономеров или димеров. Димер IgA может связываться с поли-иммуноглобулиновым рецептором на базо-латеральной поверхности эпителиальных клеток и в комплексе с этим рецептором проникать в эпителиальные клетки. Внутри эпителиальной клетки такой комплекс подвергается протеолизу и через апикальную поверхность эпителиальной клетки секретируется образовавшийся комплекс димера IgA с фрагментом полиглобулинового рецептора, который получил название «секреторный компонент». Таким образом в состав секретов слизистых попадает секреторный IgA SIgA, который обеспечивает местный иммунитет слизистых, препятствуя процессам адгезии и адсорбции возбудителей (бактерий и вирусов) на чувствительных клетках. Уровень продукции IgA значительно выше, чем у других классов иммуноглобулинов, так как у него короткий полупериод жизни и значительная часть его секретируется в виде SIgA -60.

В сыворотке здоровых людей IgE, как правило, не содержится или содержится в следовых количествах. Повышенное количество иммуноглобулинов этого класса встречается при глистных инвазиях, либо при аллергии атопического типа -88.

IgD находится на поверхности В-лимфоцитов, выполняя функции иммуноглобулиновых антиген-распознающих рецепторов. В процессе дифференцировки В-лимфоцитов эти рецепторы появляются первыми.

Каждый класс иммуноглобулинов несет свои особые изотипические антигенные детерминанты - эпитопы, расположенные в константных областях тяжелых и легких цепей. Благодаря этим антигенным изотитпическим детерминантам можно определять с помощью соответствующих антител принадлежность иммуноглобулина к определенному классу.

таблица (находится в разделе приложений) 14

Характеристика классов (изотипов) иммуноглобулинов

К Мол Кон- Д 1/ Лока Основные ласс . ция в оля 2перио лизация свойства (изо масса сыв-ке от д тип) всего жизни Ig, % (дн.) I 150 5,0- 8 23 Поро Проходят через gG 000 5,0 0 вну плаценту. (моно- внутри и Активируют мер) вне комплемент. сосудов Связывают FcR. Нейтрализуют токсины и вирусы. Опосредуют опсонизацию и АЗКЦТ. Доминируют при вторичном иммунном ответе I 900 0,5- 6 5 Внут Доминируют при gM 000 4,0 ри первичном ответе. (пента- сосудов Активируют мер) комплемент I 400 0,5- 1 6 Внут Доминируют в gA 000 3,5 3 ри секретах. (ди- сосудов Нейтрализуют мер) и в вирусы. секретах Препятствуют адгезии, адсорбции I 200 0- 0 3 На Опосредуют gE 000 0,00002 ,002 тучн. реакции (моно- клетках гиперчувствительнос мер) и базо- ти ана- филах филактического типа. Участвуют в противопаразитарном иммунитете. I 180 0 - 0 3 На В-клеточные gD 000 0,04 ,2 В- рецепторы (моно- лимфо- мер) цитах

Кроме того, в составе константных областей тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов могут быть выявлены аллотипические антигенные детерминанты, которыми определяются антигенные различия внутри одного и того же изотипа антител. Так, например, при ревматоидном артрите образуются аутоантитела (ревматоидный фактор) против определенного аллельного антигенного эпитопа в константной области IgG, с которыми они и образуют иммунные комплексы -9.

Вариабильным участкам тяжелых и легких цепей, формирующим паратоп, соответствуют идиотипические антигенные детерминанты. Антиген-связывающие структуры, разные у антител разной специфичности, могут восприниматься и распознаваться иммунной системой организма как антигенные детерминанты, против которых в организме вырабатываются антиидиотипические антитела, участвующие в иммунорегуляции -62.

Биологические свойства антител. Молекула антитела выполняет два типа функций: связывание антигена на основе специфического распознавания эпитопа антигена паратопом антитела и эффекторные функции.

Распознавание и связывание антигенных эпитопов является функцией вариабильных областей иммуноглобулина, а эффекторные функции определяются константной областью. Связывание антигена приводит к конформационным изменениям в константной области, которые отражаются на эффекторных функциях антител: связывании комплемента, взаимодействии с FcR, экспрессии аллоантигенов и др.

Способность антител к специфическому связыванию с соответствующим антигеном принято характеризовать понятием «аффинность». Аффинность антител определяет те минимальные концентрации антигена и антител, при которых наступает эффективное взаимодействие. Высокоаффинные антитела связываются с комплементарными антигенами при низких концентрациях антигена или антител. Аффинность отражает жадность связывания одного паратопа с одним эпитопом. На самом деле в связывании участвуют не менее чем двухвалентные антитела и поливалентные антигены, за счет чего суммарная аффинность повышается и обеспечивается высокая авидность антисыворотки при мультивалентном связывании с множественными эпитопами антигенов -15.

Специфичность связывания антитела с антигеном не является абсолютной, так как многие антитела проявляют способность связывать различающиеся по структуре антигенные эпитопы. Возможно, в пределах одного паратопа существуют субрегионы для связывания разных эпитопов.

Эффекторные функции антител определяются особенностями Fcфрагментов и поэтому различаются у разных классов и подклассов иммуноглобулинов.

Связывание и активация системы комплемента по классическому пути запускаются при взаимодействии белков системы комплемента со вторыми доменами тяжелых цепей двух четырехцепочечных lnkejsk антител, связанных с одним антигеном или с близлежащими антигенами на клеточной поверхности. В таком взаимодействии необходимо участие двух мономерных молекул IgG, а пентамерной молекулы IgM достаточно одной -9.

таблица (находится в разделе приложений) 15

Важнейшие различия между субклассами IgG

Свойства IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 Доля от всего IgG 70 20 7 3 Полупериод жизни 23 23 7 23 Связывание + + +++ комплемента Прохождение через ++ ++ ++ плаценту Связывание с +++ + +++ моноцитами (FcR)

На мембранах многих клеток, особенно лейкоцитов, экспрессированы рецепторы для Fc-фрагментов иммуноглобулинов FcR. Через эти рецепторы опосредованы разные биологические эффекты антител. Для связывания IgG существуют три различных рецептора: FcR1, FcR11, FcR111 (соответственно: CD64, CD32, CD16). Высокоаффинный рецептор FcR1 экспрессирован на моноцитах, макрофагах, гранулоцитах. Низкоаффинный рецептор FcR11 экспрессирован не только на фагоцитах, но и на Влимфоцитах. Рецептор промежуточной аффинности FcR111 экспрессирован на моноцитах, макрофагах, естественных киллерах, отдельных Т-лимфоцитах. Все три типа рецепторов опосредуют фагоцитоз бактерий и других клеток, опсонизированных IgG. Все три типа рецепторов участвуют в антителоопосредованной клеточной цитотоксичности естественных киллеров и фагоцитов в отношении клеток-мишеней, несущих на мембране комплексы антиген - антитело (IgG). В качестве таких клеток-мишеней могут выступать клетки, инфицированные вирусами, простейшими, или злокачественно трансформированные клетки самого организма. Через FcR опосредована индукция иммунными комплексами окислительного взрыва в фагоцитах, секреции ими TNF, IL-6, лизосомных ферментов. FcR на клетках плаценты опосредуют транспорт IgG из организма матери в организм плода. Эпителий кишечника новорожденных несет FcR, отличные от FcR 1 - 111, которые обеспечивают транспорт IgG, полученного с пищей (молозивом матери), в кровоток -90.

В большинстве случаев активация функций FcR происходит только после их сшивок или образования кластеров рецепторов на клеточной поверхности -30.

Многие цитокины и глюкокортикоиды регулируют экспрессию и функции FcR: IFN, G-CSF, TGF - стимулируют, а IL-4, TNF и глюкокортикоиды - угнетают. Кроме того, внутривенное введение иммуноглобулина используется для насыщения FcR макрофагов с целью предупреждения усиленного фагоцитоза клеток организма, опсонизированных аутоантителами: тромбоцитов при аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуре или эритроцитов при аутоиммунной гемолитической анемии -15.

таблица (находится в разделе приложений) 16

Свойства Fc - рецепторов

Ти Об Связывание Экспре Цитокины, пы FcR озна изотипов IgG ссия регулирующие чения на экспрессию FcR клетках CD стим ингиб уляция иция Fc CD IgG1=IgG3>IgG Моноци IFN, IL-4, R I 64 4>IgG2 ты, G-CSF глюко- макрофаги, кортикоид гранулоцит ы ы Fc CD IgG1=IgG3>IgG Моноци IL-4 R II 32 2, IgG4 ты, макрофаги, гранулоцит ы Fc CD IgG1, IgG3 > Моноци TGF IL-4, R III 16 IgG2, IgG4 ты, TNF, макрофаги, глюко-кор естественн тикоиды ые киллеры, Т- лимфоциты

Для IgE существуют два разных по аффинности рецептора. Высокоаффинный рецептор FcR1 экспрессирован на тучных клетках и базофилах, опосредует их дегрануляцию и секрецию медиаторов в ответ на сшивку этих рецепторов при взаимодействии причинного аллергена с двумя соседними молекулами IgE, фиксированными на таких рецепторах -55. Низкоаффинный рецептор FcR11 (CD23) обнаружен на незрелых В-лимфоцитах, Тлимфоцитах, моноцитах, эозинофилах, тромбоцитах, дендритных клетках. Этот рецептор также играет роль в реакциях гиперчувствительности немедленного, анафилактического типа, опосредованных IgE. Регуляция экспрессии этого рецептора также зависит от цитокинов и глюкокортикоидов: на В-лимфоцитах ее усиливает IL-4, а TGF, интерфероны и глюкокортикоиды угнетают, а на моноцитах IFN усиливает экспрессию CD23. Растворимая форма CD23 (SCD23) выполняет многие биологические функции, присущие цитокинам: является Т-клеточным ростовым фактором, ингибирует миграцию моноцитов. В то же время SCD23 является IgE-связывающим фактором, регулирует синтез IgE и его активность -25.

Рецепторы для IgA (FcR) имеются на гранулоцитах и моноцитах. Рецепторы для IgM (FcR) присутствуют на естественных киллерах, В-лимфоцитах. На эпителиальных клетках присутствуют поли-иммуноглобулиновые рецепторы для полимерных иммуноглобулинов: димеров IgA и пентамеров IgM -60.

Следует отметить способность некоторых патогенных бактерий (стафилококков, стрептококков, H.influenzae) и даже вирусов (вирусы герпеса) продуцировать или кодировать FcR-подобные Igсвязывающие структуры -42.

Недостаточность иммуноглобулинов может быть врожденной или приобретенной. Причинами недостаточности иммуноглобулинов могут быть: дефекты пролиферации, дифференцировки и функций Влимфоцитов, нарушения регуляции синтеза иммуноглобулинов или переключения на другой изотип, связанные с дефектами Тхелперов или соответствующих цитокинов, общая недостаточность белкового синтеза, ускорение катаболизма молекул иммуноглобулинов или их разрушение протеолитическими ферментами -15.

В возрасте 5-6 месяцев у детей нередко развивается «транзиторная гипогаммаглобулинемия». Полученные от матери через плаценту IgG исчезают и должны замещаться собственными IgG. Недоношенные дети к этому времени еще не синтезируют собственных IgG. Иногда и у ребенка, рожденного в срок, при нормальном уровне IgM и IgA отстает синтез IgG. Продолжительность такого транзиторного дефекта колеблется от нескольких месяцев до двух лет. При этом количество Влимфоцитов в крови остается в пределах нормы. При отсутствии jkhmhweqjhu проявлений не рекомендуется таким детям вводить препараты иммуноглобулина, а сроки плановой вакцинации рекомендуется перенести, т.к. на фоне иммунодефицита вакцинация будет не эффективной, а в случае применения живых ослабленных вакцин может быть опасна. Среди наиболее распространенных клинических синдромов иммунодефицитов с преобладанием недостаточности иммуноглобулинов описана «общая вариабельная гипогаммаглобулинемия», которая проявляется, как правило, во второй или третьей декаде жизни хроническими, умеренной тяжести пиогенными инфекциями, локализованными чаще в респираторном тракте. Для таких больных характерно присутствие В-лимфоцитов в крови при резко сниженном уровне иммуноглобулинов всех классов, причем снижение разных классов может быть выражено в разной степени. Иммунодефицит может носить транзиторный или рецидивирующий характер. В последнем случае наблюдается повышенная частота аутоиммунных заболеваний: СКВ, гемолитической анемии, аутоиммунной тромбоцитопении. Как при транзиторной гипогаммаглобулинемии у детей, так и при общей вариабельной гипогаммаглобулинемии у взрослых В-лимфоциты по каким-то причинам не созревают в антитело-продуцирующие плазматические клетки. Уровень дефекта дифференцировки В-лимфоцитов у разных больных разный: от отсутствия пролиферации В-клеток в ответ на антигенный стимул до нормальной пролиферации В-клеток, но с последующей секрецией только IgM или неспособностью гликозилировать (цепи IgG. По клиническим показаниям у взрослых проводят заместительную терапию введением препаратов донорского иммуноглобулина. Другой вариант иммунодефицита - селективный дефект иммуноглобулинов одного из классов (изотипов) иммуноглобулинов, фигурирует под названием «дисгаммаглобулинемия». Чаще всего встречается селективный дефект IgA, количество которого может составлять 1 -3% от нормального уровня в сыворотке здоровых людей (такой дефицит обнаруживается у 1 из 700 здоровых доноров). Избирательная недостаточность IgA у части лиц остается бессимптомной, а у части лиц проявляется рецидивирующими инфекциями респираторного, желудочно-кишечного или мочеполового тракта, пищевой или респираторной аллергией. При селективном дефекте IgA не рекомендуется заместительная терапия введением суммарного препарата донорского иммуноглобулина, так как доля IgA в нем относительно мала, но при повторном введении он может вызвать анафилактическую реакцию. Селективный дефицит IgG2 или IgM у детей клинически проявляется повторными отитами, синуситами, пневмониями, вызванными капсульными бактериями. У таких пациентов отсутствует гуморальный ответ на соответсттвующую инфекцию или вакцинацию полисахаридными бактериальными вакцинами. Предполагается дефект костимулирующих поверхностных молекул или цитокинов, ответственных за переключение синтеза иммуноглобулинов. Например, описана сцепленная с полом мутация гена, кодирующего белок CD40L на поверхности Т-лимфоцитов - лиганд В-клеточного поверхностного белка CD40, ответственного за переключение синтеза с IgM на другие изотипы. У детей (мальчиков) с такой мутацией синтезируются антитела только изотипа IgM. Нередко встречается ассоциированный дефект IgG2 и IgG4 и/или IgE без клинических проявлений. Селективный дефект (- цепей полностью компенсируется усиленной продукцией (-цепей -15

Далее:

 

Малая сердечная энциклопедия, или «все о больном сердце».

Настой цветков календулы.

Лесная сказка.

Заключение.

Консервативные методы лечения.

Учеба и учителя.

Глава II. Развитие артериальной сети в мягкой мозговой оболочке полушарий головного мозга.

 

Главная >  Публикации 


0.0019