Главная >  Публикации 

 

Факторы, связанные с окружающей средой



Передача саркоидоза от одного человека к другому. В публикации учёных с острова Мэн отмечено, что 39,6% заболевших ранее были в контакте с саркоидозом, тогда как среди здоровых контактные по саркоидозу составили лишь 1,2%. Контактные люди были коллегами по работе, либо жили в одном доме, либо были большими друзьями и часто встречались (Parkes S.A et al., 1987). Среди случаев семейного саркоидоза можно встретить факты заболевания не кровных родственников, а мужа и жены. В отчёте 1973 года Британской торакальной и туберкулёзной ассоциации было опубликовало 62 случая семейного саркоидоза, среди которых саркоидоз у мужа и жены встретился в 11 случаях (Renner R.R. et al., 1977). В Лондоне наблюдали супругов, не имевших общих родственников. У домохозяйки 42 лет в 1964 году появились боли в суставах, в 1968 году – множественные коричневатые папулы на лице, биопсия которых выявила эпителиоидноклеточные гранулёмы. В 1969 году у неё появилась одышка при нагрузке и увеличение лимфатических узлов в корнях лёгких на рентгенограмме. Лечение кортикостероидами приводило к исчезнованию этих признаков, но прекращение терапии быстро вело к обострению. У её супруга 45 лет в 1976 году появился непродуктивный кашель и одышка при нагрузке. Физикальные данные были нормальными, на рентгенограмме было отмечено двустороннее увеличение лимфатических узлов в корнях лёгких в сочетании с мелкоочаговой диссеминацией в средних и нижних отделах правого легкого. При трансбронхиальной биопсии были выявлены типичные для саркоидоза гранулёмы (Gange R.W., 1979).

Передача саркоидоза с пересаженным органом. Не менее интересны факты из клинической трансплантологии. Интернисты из Мичиганского университетского медицинского центра (Энн Арбор, США) описали первый случай рецидива саркоидоза с клинической симптоматикой, изменениями на рентгенограмме и патологическими изменениями у больного после двусторонней аллогенной пересадки лёгких (Martinez F.J. et al., 1994). В Дюссельдорфе (Германия) 34–летнему мужчине была проведена пересадка аллогенного костного мозга в связи с неходжкинской лимфомой. За 2 года до этого у его донора был диагностирован саркоидоз. Через 90 дней после пересадки у реципиента развился активный саркоидоз (Heyll A. et al., 1994). В университете Питсбурга было проведено ретроспективное изучение результатов трансплантаций лёгких, проведённых в 1991–1995 гг. 30 больным с терминальной стадией саркоидоза. В 62,5% случаев при биопсии были выявлены неказеифицированные гранулёмы, хотя рентгенологических признаков этого процесса не было (Nunley D.R. et al., 1999). Американские пульмонологи отмечали, что до 1999 года в литературе было 4 описания 8 случаев пересадки органов или тканей от больных саркоидозом (Padilla M.L. et al., 2002). При трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) было описано ранее три случая развития саркоидоза у реципиента. Авторы сделали вывод о том, что лёгочный саркоидоз может развиваться как при взятой от той же особи, так и от другой HSCT, среди таких реципиентов частота саркоидоза в 10 раз выше, чем в нормальной популяции (Bhagat R. et al., 2004).

Факторы, связанные с окружающей средой

А.Г. Рабухин и соавторы (1975) приводили серию работ, в которых в качестве этиологического фактора рассматривалась пыльца сосны. Отмечено, что вдыхание металлической пыли или дыма может вызвать гранулематозные изменения в легких, сходные с саркоидозом. Антигенными свойствами, способностью стимулировать образование гранулем обладают пыль алюминия, бария, бериллия, кобальта, меди, золота, редкоземельных металлов (лантанидов), титана и циркония. Тщательный профессиональный и экологический анамнез позволяет различить гранулемы и другие системные проявления саркоидоза от последствий воздействия этих металлов, либо рассматривать их, как этиологический фактор. Не исключено, что саркоидную реакцию, а не саркоидоз отмечали исследователи из Детройта, утверждавшие, что среди людей, работающих в контакте с металлами и при наличии высокой влажности, больше риск развития саркоидоза (Kucera G.P. et al., 2003).

Бериллий. Особое место в этиологических гипотезах занимает бериллий. Хронический бериллиоз является редким заболеванием, развивающимся вследствие ингаляции частичек бериллия или его испарений. Различить хронический бериллиоз и саркоидоз трудно как клинически, так и гистологически, поскольку оба состояния могут иметь сходные проявления и представляют собой не некротизирующее гранулёматозное воспаление в лёгких. Диагноз хронического бериллиоза основан на данных анамнеза о контакте с бериллием, рентгенологической картины диффузного очагового поражения и выявления гиперчувствительности к бериллию при таком дообследовании, как тест с пролиферацией лимфоцитов. Дополнительное подтверждение даёт выявление бериллия в лёгочной ткани. По мнению немецких аллергологов рентгенологические и функциональные признаки бериллиоза сходны с саркоидозом, в обоих случаях эффективна иммуносупрессивная терапия (Vier H. et al., 2003). Исследователи из Денвера показали, что бериллий способен индуцировать продукцию TNF-альфа CD4+ Т-клетками (активированными берилий-специфичными клетками). Регулирующим этот процесс компонентом у больных с хронической бериллиевой болезнью была HLA-DP аллель (Sawyer R.T. et al., 2004).

Копиры. Широкое применение копирующей техники увеличивает вероятность развития поражений лёгких, связанных с вдыханием порошка тонера. В Вене (Австрия) у 39–летнего мужчины спустя 18 месяцев работы в издательстве, где он работал на компьютере, в биоптатах лёгких и лимфатических узлов были гранулёмы без некроза с наличием эпителиоидных и гигантских клеток типа Лангерганса, а также пигментсодержащие макрофаги. При семейном исследовании больных саркоидозом афро-американцев была отмечена связь между саркоидозом и работой продавцом или клерком. Была установлена статистически достоверная связь между использованием фотокопиров, сменой картриджей и их техническим обслуживанием (Rybicki B.A. et al., 2004).

Профессия. В пожарном департаменте Нью Йорк Сити (FDNY) работало более 11000 пожарников и около 3000 работников неотложной медицинской помощи. В период с 1985 по 1998 гг. было обнаружено 4 уже болеющих и 21 заболевший саркоидозом пожарник. Ежегодная заболеваемость колебалась от 0 до 43 на 100 тыс., а средняя составляла 12,9 на 100 тыс. На 1 июля 1998 года распространённость достигала 222 на 100 тыс., тогда как среди медперсонала никто саркоидозом не заболел. Исследование показало, что среди пожарников заболеваемость и болезненность саркоидозом больше, чем у медработников того же департамента (Prezant D.J. et al., 1999). Учёные из Нидерландов обнаружили связь между саркоидоподобной гранулёматозной реакцией и профессиональным контактом со стекловолокном (Drent M. et al., 2000).

Вдыхание кокаина. Исследователи из Бронкса высказали предположение о связи саркоидных изменений с вдыханием кокаина. Они наблюдали случай, сходный с саркоидозом у мужчины 37 лет, который был наркоманом и употреблял кокаин («крэк»). При открытой биопсии типичных неказеифицирующих гранулем обнаружено не было, имелись интерстициальные и периваскулярные скопления гистиоцитов, содержащих включения, обладающие свойствами рефракции и поляризации, которые могли быть ингалированы вместе с кокаином. Позднее в Берлине наблюдали 19-летнего пациента с типичным сочетанием признаков саркоидоза (Schnaitmann R. et al., 2004).

Ятрогении (саркоидоз, связанный с применением лекарств)

Антиретровирусные препараты. В Париже было отмечено 2 случая ВИЧ-инфекции, в которых после применения высокоактивной антиретровирусной терапии, содержащей ингибиторы протеаз, на рентгенограммах появилась мелкоочаговая диссеминация. При гистопатологическом исследовании были выявлены неказеифицирующие гранулёмы, а жидкость БАЛ свидетельствовала о наличии CD4(+)-лимфоцитарного альвеолита. Это позволило авторам предположить связь между саркоидной реакцией и перестройкой иммунитета под влиянием антиретровирусной терапии. Описан случай развития саркоидоза у больного после начала интенсивного антиретровирусного лечения (HAART), во время которого увеличилось количество CD4–клеток и уменьшилось содержание в них вирусов (Mirmirani P. et al., 1999). У 53–летнего мужчины из Бруклина (США) с синдромом приобретённого иммунодефицита (СПИД) развились клинические и рентгенологические признаки, сходные с саркоидозом на 14-м месяце проведения интенсивной антиретровирусной терапии. При трансбронхиальной биопсии лёгкого были обнаружены неказеифицирующие гранулёмы (Gomez V. et al., 2000). Развитие саркоидоза, как «болезни восстановления иммунитета» у ВИЧ-инфицированных, после начала HAART отмечено многими учёными из разных стран (Foulon G. et al., 2004).

Интерфероны–альфа и гамма. Известно, что интерфероны (IFN) участвуют в патогенезе саркоидоза. Применение INF с лечебной целью открыло новую страницу в этиологии саркоидоза. Лечение интерферонами может нарушать клеточный иммунный ответ и становиться причиной начала и прогрессирования саркоидоза. При лечении гепатита C интерфероном-альфа было отмечено развитие саркоидоза. Сотрудники онкологического центра в Нью-Йорке описали 29–летнюю женщину, у которой после завершения годичного курса лечения INF–( в сочетании с рибавирином в связи с гепатитом С развился саркоидоз. Они расценили проведённое лечение интерфероном, как ятрогенную стимуляцию иммунопатогенеза саркоидоза (Vander Els N.J., Gerdes H., 2000). Рекомбинантный IFN-альфа у больных хроническим гепатитом С может быть триггером или способствовать развитию саркоидоза у восприимчивых лиц. Спонтанная ремиссия возможна после отмены IFN-альфа (Papaioannides D. et al., 2004).

В Италии был отмечен случай развития саркоидоза, возникшего на фоне лечения бета–интерфероном множественной миеломы. В отличие от отмеченных ранее 8 случаев сочетания этих заболеваний, саркоидоз развился не до, а после возникновения и лечения миеломы (Bobbio-Pallavicini E. et al., 1995). Исследователи из медицинского центра университета Рочестера (США) наблюдали 50–летнюю женщину, у которой саркоидоз развился во время лечения интерфероном–альфа хронической миелогенной лейкемии. Активность саркоидоза у неё прямо коррелировала с дозой этого интерферона (Pietropaoli A. et al., 1999). В Италии был отмечен случай саркоидоза, развившегося на фоне лечения хронической миелогенной лейкемии интерфероном–альфа (Fiorani C. et al., 2000).

По мнению учёных из Бордо (Франция) в настоящее время можно считать доказанным интерферон–индуцированный саркоидоз. Интерферон-альфа действует посредством стимуляции иммунного ответа, опосредованного Т-хелперами (Th1). Рибавирин также усиливает Th1-ответ. Поэтому комбинация интерферона альфа и рибавирина потенцирует как противовирусное действие, так и Th1-опосредованную иммунную реакцию, ведущую к появлению и усилению образования гранулём (Cogrel O. et al., 2002). Калифорнийские пульмонологи отмечали, что с ростом применения интерферонов вероятность развития саркоидоза может увеличиваться. В большинстве случаев индуцированного интерфероном саркоидоза болезнь стихала после отмены интерферона. Только в отдельных случаях было необходимым применение кортикостероидов (Marzouk K. et al., 2004).

Поиск причин развития саркоидоза продолжается…

Глава 5. Семейные и генетические предпосылки

в которой мы обсудим последние достижения медицинских генетиков, которые всё чаще сообщают о том, что у заболевших саркоидозом имела место генетическая предрасположенность…

Понимание клеточного и цитокинового взаимодействия, связанного с воспалением и фиброзом при интерстициальных заболеваниях лёгких (ИЗЛ), возрастает в течение последних нескольких лет. Многие авторы указывают на некий медленно деградирующий антигенный триггер. В то же время очевидно, что тем или иным внешним факторам подвержена значительная часть человеческой популяции, а болезнь развивается у небольшого процента от неё. Поэтому истинная роль этих внешних факторов в развитии саркоидоза остаётся лишь предположительной. В последнее десятилетие изучение генетической предрасположенности и изучение эпидемиологии молекулярных триггерных факторов считается одним из самых перспективных направлений изучения саркоидоза, которое приближает нас к пониманию генетических основ саркоидоза.

Предпосылкой к серьёзным генетическим изысканиям служат факты саркоидоза, встречающиеся у кровных родственников.

Семейный саркоидоз. Семейный саркоидоз был впервые описан в Германии у двух сестёр в 1923 году (Martenstein H., 1923). С тех пор семейный саркоидоз встречается в результатах многих исследователей. Метаанализ, проведённый McGrath D.S. et al. (2000), свидетельствует о том, что случаи семейного саркоидоза встречаются в большинстве популяций и не ограничены расами и этническими группами. Члены семей больных саркоидозом имеют в несколько раз больший риск заболеть саркоидозом, чем остальные люди из той же популяции.

Два случая саркоидоза и более в одной семье – не редкость. Во Франции было обследовано 12 семей с 2 и более членами, страдавшими саркоидозом. Было установлено, что саркоидоз чаще встречается у лиц со смешанной расой – браки французов и жителей Карибского региона. Это указывало на расовый компонент в патогенезе саркоидоза. Редко встречались семьи, где было более 2 заболевших. Имелось преобладание одного пола больных в одной семье как среди братьев и сестёр, так и в отношении родители–дети. Заболевание мать–ребёнок встретилось в 5 случаях, тогда как отец–ребёнок – в 1 (Turiaf J. et al., 1978). Позднее французские исследователи наблюдали 22 семьи, в которых саркоидозом болели 2 или 3 родственника. 16 из них были белыми и в 6 случаях были смешанные браки европейцев и жителей Карибского региона. Частота семейного саркоидоза среди всех пациентов составила 2,4%, но чаще – среди лиц, родившихся на Карибах. Тенденции в сходстве клинических проявлений, рентгенологической картине, одновременности заболевания были у гомозиготных близнецов. Несколько чаще встречались случаи заболеваний однополых родственников, в то время как различий в частоте «родитель–ребёнок» или между братьями и сёстрами не было. Случаи «мать-ребёнок» и «отец-ребёнок» по частоте не различались (Nassif X. et al., 1985). Последующие работы, проведённые во Франции, позволили предположить, что генетическая предрасположенность более важна, чем факторы окружающей среды. В США встречались случаи семейного саркоидоза в самых разных группах населения по возрасту, расе или этническим особенностям. Исследователи из Детройта установили, что семейный саркоидоз в США среди афро-американцев встречается в 17% случаев, а среди белых – в 6% (Rybicki B.A. et al., 2004). В мультицентровое исследование ACCESS (A Case-Control Etiology Study of Sarcoidosis) было включено 10862 родственника первого уровня и 17047 – второго уровня 706 болевших саркоидозом в период 1996-1999 гг.. Был сделан вывод, что среди родственников больного саркоидозом первого и второго уровня риск заболевания заметно выше, чем в популяции в целом (Rybicki B.A. et al., 2001).

Последние всесторонние эпидемиологические исследования семейного саркоидоза в Великобритании проводились 25 лет тому назад, тогда было установлено, что частота семейного саркоидоза составляла 1,7%. Были установлены следующие закономерности: значительное преобладание однополых над разнополыми, ассоциаций «мать–ребёнок» над «отец–ребёнок», перевес монозиготных над дизиготными близнецами (McGrath D.S. et al., 2000). Клиницисты из Барселоны (Испания) отметили, что публикации случаев саркоидоза у нескольких членов одной семьи нередки, они насчитали не менее 450 таких случаев. Они считают, что семейный саркоидоз возникает как у кровных родственников, так и без генетического родства. Частота семейного саркоидоза значительно различается по данным разных авторов от 44,7% до 7%. В Испании было проведено целенаправленное изучение семейного саркоидоза. Распространенность саркоидоза среди семейных контактов была 1,33/1000. Авторы сделали вывод о том, что заболеваемость семейным саркоидозом в Испании низка (Fite E. et al., 1998).

В Республике Ирландия была выявлена высокая распространённость саркоидоза именно среди ирландцев. Высокая частота саркоидоза среди братьев и сестёр, выявленная в Ирландии (2,4%), указывала на генетический фактор предрасположенности к развитию саркоидоза и на то, что члены семей, больных саркоидозом, должны проходить скрининговое обследование на саркоидоз (Brennan N.J. et al., 1984). В кожном госпитале Бирмингема (Англия) находились три сестры ирландки с саркоидозом кожи. Авторы публикации подчёркивали этническую распространённость саркоидоза (Carmichael A.J. et al., 1989). В 1992 году в Гамбурге (Германия) был проведён опрос 651 больного, организованный Немецкой группой самопомощи при саркоидозе (German Sarcoidosis Self-help group). Семейные связи у больных саркоидозом были отмечены у 49 пациентов (7,5%) (Kirsten D., 1995). В Голландии семейный саркоидоз встретился в 16,3% случаев (Wirnsberger R.M. et al., 1998). В Марокко пришли к выводу, что семейный саркоидоз характерен для однополых родственников и для матерей и дочек. Связь с HLA группами они считали маловероятной (El Hassani S. et al., 1998). В совместном исследовании двух стран были сопоставлены случаи семейного саркоидоза в Мьёлоболста (Финляндия) и в Хоккайдо (Япония). В Финляндии частота семейного саркоидоза была 3,6–4,7%, в Японии – 2,9 – 4,3%. Преобладали случаи заболеваний сестёр и братьев, а также матери и ребёнка (Pietinalho A. et al., 1999). Сотрудники Деррифордского госпиталя (Плимут, Великобритания) описали семью, где 5 её членов болели саркоидозом (Elford J. et al., 2000).

В Японии было отмечено 3 случая саркоидоза в 2 поколениях одной семьи. Позднее исследователи из госпиталя префектуры Осака зафиксировали 80 семей с семейным саркоидозом. Преобладали случаи заболеваний братьев и сестёр, включая близнецов (Tachibana T., 1994). В Японии был отмечен случай одновременного развития саркоидоза у 22–летних мужчин близнецов. Хотя оба они были положительны по наличию антигенов лимфоцитарной гистосовместимости (HLA-D антигенов DR 2 и DR 12), они были отрицательны в отношении антигена DRw 52. Такая картина достаточно типична для больных саркоидозом японцев. Этот случай указывал на вероятную роль генетических факторов в развитии саркоидоза.

По мнению индийских клиницистов, сочетание саркоидоза и болезни Крона встречается не часто. Этот факт был зарегистрирован в двух индийских семьях. В одной семье были больны брат и сестра, в другой – семь членов семьи из двух поколений. Авторы полагают, что при этих двух заболеваниях имеется некий передающийся агент, который вызывает заболевания у генетически восприимчивых индивидуумов (Bambery P. et al., 1991).

Российские фтизиопульмонологи также проводили изучение частоты и клинического течения семейного саркоидоза. Они наблюдали 911 пациентов, среди которых семейный саркоидоз был у 6. Степень родства широко варьировала: отец и 2 сына, 2 брата и дядя, брат и сестра, дочь и сестра матери, 2 сестры, муж и жена – всего 14 человек, среди которых было 8 мужчин. В отличие от распространённого мнения о распространённости саркоидоза среди женщин, среди больных с семейным саркоидозом преобладали мужчины (Adamovitch V.N., Chmidt E.I., 2002). По нашим данным в Республике Татарстан на октябрь 2004 года семейный саркоидоз был отмечен в 3% случаев. Под наблюдением находились отец и дочь, больные саркоидозом, брат и сестра, одна супружеская пара.

Лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости человека (HLA). Для оценки наследственной восприимчивости к саркоидозу 73 больным с гистологически подтверждённым саркоидозом с развитием фиброза (группа I) было произведено типирование HLA-A, -B, -C и -DR антигенов. Две выровненные с основной по расам группы из 37 человек с лёгочным фиброзом вследствие экзогенного аллергического альвеолита (группа 2) и 162 здоровых добровольца (группа 3). Последующее исследование было направлено на поиск родства среди лиц с прогрессирующим саркоидозом. Частота HLA-DR5 была значительно увеличена только в группе I (относительный риск 6,6). HLA-DR5 был обнаружен у 38 больных (52%) среди больных I группы, у 5 (14%) во второй группе и у 23 (14%) в III группе. При исследовании членов одной семьи HLA-DR5 присутствовал только у одного, у которого развился саркоидоз. Эта работа свидетельствует в пользу гипотезы о том, что роль инфекционного триггера в возникновении саркоидоза не может быть реализована, если нет генетического кофактора (Nowack D. et al., 1987). Сотрудники госпиталя Claude-Huriez (Лилль, Франция) описали три случая саркоидоза в одной семье (2 сестры и брат) с различными клиническими проявлениями болезни и наличия у каждого из них HLA B8 DR3. Авторы полагали, что HLA фенотип может быть связан с благополучно текущим саркоидозом. Учёные сделали вывод, что генетическая предрасположенность более важна, чем факторы окружающей среды (Huan P. et al., 1995). По данным сотрудников терапевтического отделения Токийского медицинского колледжа больные саркоидозом были положительны по наличию антигенов лимфоцитарной гистосовместимости (HLA-D антигенов DR2 и DR12) и отрицательны в отношении антигена DRw52. Такая картина достаточно типична для больных саркоидозом японцев (Nakamura H. et al., 1999). В ходе проведения исследования ACCESS (A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis) была подтверждена генетическая предрасположенность к саркоидозу и её связь с вариациями в локусе HLA-DRB1 (Rossman M.D. et al., 2003)

Далее:

 

64-Я лекция.

Обтурационная непроходимость кишечника.

5 Занятие.

Транквилизаторы.

С яркостью молнии чувствую себя божественно здоровой от рождения до сегодняшнего дня и продолжаю здороветь и крепнуть, становиться моложе.

Способ, которым предписывается это делать.

Упражнение «мы — они».

 

Главная >  Публикации 


0.0005