|
| |
|
Главная > Публикации
Противовоспалительные цитокиныОбозначения в таблице: IL1-11 - интерлейкины 1 - 11, G-CSF - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, M-CSF моноцитаный колониестимулирующий фактор, GM-CSF-грануломоноцитарный колониестимулирующий фактор, TNF туморнекротизирующий фактор, IFN - гамма-интерферон, TGF трансформирующий ростовой фактор бета, SCF - фактор стволовых клеток, Н - нейтрофилы, Баз - базофилы, ТК - тучные клетки, Эоз - эозинофилы, М - моноциты, ВЛ - В-лимфоциты, ТЛ Т-лимфоциты, Тр - тромбоциты, Эр - эритроциты, + стимуляция, (ингибиция. В отличие от ЕК покоящиеся Т-хелперы-предшественники (ТН0) не экспрессируют рецепторов для IL-12. Только после распознавания ТКР комплекса антигенного пептида с молекулой МНС 2 класса и связывания с костимулирующими молекулами В7 на поверхности антиген-презентирующей клетки происходит активация ТН0: инициируется синтез IL-2 и начинают экспрессироваться рецепторы для IL-12. Один из важнейших эффектов IL-12 способность поворачивать дифференцировку ТН0 в сторону ТН1. В этом эффекте IL-12 является синергистом IFN-, который к тому же способен селективно ингибировать экспансию ТН2 и секрецию ими цитокинов, которые могли бы ингибировать ТН1. Таким образом создаются оптимальные условия для экспансии и дифференцировки ТН1. После дифференцировки ТН1 перестают нуждаться в IL-12 в качестве костимулирующей молекулы -42. Характер течения и исход многих инфекций зависит от способности возбудителя, его компонентов и продуктов индуцировать синтез IL-12. Так, например, Candida albicans индуцирует синтез IL-12 и он способствует эффективной клеточной защите от возбудителя. Вирус иммунодефицита человека (HIV) ингибирует синтез IL-12, с чем связаны многие дефекты клеточной защиты при СПИДе. Лейшмании, способные ингибировать синтез IL-12, вызывают хроническую инфекцию. Селективная ингибиция синтеза IL-12, даже при сохранении продукции других провоспалительных цитокинов (IL-1, TNF), позволяет возбудителям длительно персистировать в организме хозяина -42. Не контролируемый синтез IL-12 может вызвать чрезмерную активацию клеточно-опосредованного иммунного ответа с развитием аутоиммунной патологии. Физиологическим ингибитором синтеза IL-12 является IL-10 - продукт ТН2, который является типичным противовоспалительным цитокином, ингибирующим продукцию и IFN, и вообще ТН1-ответ. В динамике воспалительного ответа (например, при формировании грануломы) в течение первых двух суток макрофаги усиленно продуцируют IL-12. Через 4 дня продукция IL-12 начинает регулироваться в соответствии с характером иммунного ответа: поддерживается или усиливается в случае преобладания ответа TH1 и снижается в случае преобладания ответа TH2. Различные патогенные агенты и антигены могут индуцировать иммунный ответ с доминированием TH1 или TH2 в зависимости от их влияния на баланс цитокинов: IL-12/IFN vs IL-10/IL-4. В литературе описан семейный генетический дефект синтеза IL12 моноцитами крови и связанный с ним дефект синтеза IFN мононуклеарами крови в ответ на индукцию ФГА. Дефект проявлялся высокой частотой развития диссеминированных инфекций, вызванных Mycobacterium avium -31. Туморнекротизирующий фактор альфа (TNF), он же кахектин полипептидный цитокин, выполняющий регуляторные и эффекторные функции в иммунном ответе и воспалении. Основные продуценты TNF - моноциты и макрофаги, но есть и другие продуценты: лимфоциты крови, естественные киллеры, гранулоциты крови, Т-лимфоцитарные клеточные линии. Главными индукторами синтеза TNF считаются бактериальный липополисахарид (ЛПС) и другие компоненты микроорганизмов. Кроме того, роль индукторов могут взять на себя другие цитокины: IL1, IL2, IFN/, GM-CSF. Значительно меньшие количества TNF могут продуцировать некоторые опухолевые клетки в ответ на различные стимулы -87. Разные проявления активности TNF опосредуются через специфические рецепторы. Показано существование двух разных рецепторов для TNF: миелоидного происхождения клетки несут рецептор 55 kd, а эпителиального происхождения - рецептор 75 kd. Показана причастность рецептора 55 kd к цитотоксическому и ростстимулирующему действию TNF. Внеклеточная часть рецептора 55 kd может существовать вне клеток как растворимый рецептор, способный связывать TNF. Он может образоваться в результате шеддинга рецепторов с мембраны клеток (гранулоцитов) под влиянием цитокинов (GM-CSF), компонентов комплемента (С5а) или лекарственных препаратов. Многие биологические эффекты TNF связаны с активацией или ингибицией экспрессии определенных генов. Он активирует транскрипцию генов других провоспалительных цитокинов, действуя через фактор транскрипции NFB. В других клеткахмишенях он действует через другие факторы транскрипции на экспрессию других генов -41. Основные проявления биологической активности TNF: избирательная цитотоксичность в отношении некоторых опухолевых клеток, угнетение синтеза ключевого фермента липогенеза липопротеинкиназы, участие в регуляции иммунного ответва и воспаления. Он входит в группу провоспалительных цитокинов и выполняет важнейшие функции в период запуска воспаления: активирует эндотелий, способствует адгезии лейкоцитов к эндотелию за счет индукции экспрессии на эндотелиальных клетках адгезионных молекул и последующей трансэндотелиальной миграции лейкоцитов в очаг воспаления, активирует лейкоциты (гранулоциты, моноциты, лимфоциты), индуцирует продукцию других провоспалительных цитокинов: IL-1, IL-6, IFN, GM-CSF, обладающих синергидным с TNF действием -4. Местная продукция TNF в очаге инфекции или воспаления обеспечивает хемотаксис гранулоцитов и моноцитов в очаг, усиление фагоцитоза и микробицидности фагоцитов, усиленную их дегрануляцию, продукцию и секрецию реактивных кислородных радикалов (супероксидных и нитроксидных), повышенную цитотоксичность фагоцитов. Т-лимфоциты в процессе активации приобретают усиленную экспрессию рецепторов для IL-2 и TNF. В синергизме с IL-2 TNF усиливает продукцию Т-клетками IFN -42. TNF участвует не только в защитных реакциях, но и в opnveqq`u деструкции и репарации, сопутствующих воспалению. TNF служит одним из медиаторов деструкции тканей, обычной при длительном, хроническом воспалении. Вместе с тем способность TNF стимулировать рост фибробластов и индуцировать ангиогенез делает возможным его участие в процессах репарации тканей. Роль TNF в патологии может быть связана с его способностью индуцировать пролиферацию фибробластов и депозицию коллагена -15. Интерферон-гамма (IFN-). Важнейшим провоспалительным цитокином является интерферон-гамма (IFN-), который продуцируется активированными Т-лимфоцитами и активированными естественными киллерами (ЕК). Продукция IFN- Т-лимфоцитами запускается при распознавании комплекса антигенного пептида с собственными молекулами гистосовместимости (МНС 1 или 2 класса), соответствующим ТКР, и регулируется другими цитокинами: типичным стимулятором - IL-2 и типичным ингибитором - IL-10. Уровень продукции IFN- при иммунном ответе в значительной степени определяется доминированием определенной субпопуляции: TH1 или TH2. Продукция IFNестественными киллерами запускается при их взаимодействии с клетками-мишенями (опухолевыми, зараженными вирусами) и усиливается некоторыми цитокинами, в частности IL-12, котoрый является продуктом активированных макрофагов или Т-лимфоцитов. Среди функций IFN- одной из важнейших является активация эффекторных функций макрофагов: их микробицидности и цитотоксичности, продукции ими цитокинов, супероксидных и нитроксидных радикалов, простагландинов -8. IFN- повышает экспрессию антигенов МНС 1 и 2 классов на разных клетках, он может даже индуцировать экспрессию этих молекул на тех клетках, которые не экспрессируют их конститутивно. Тем самым IFN- повышает эффективность презентации антигенов и способствует их распознаванию Тлимфоцитами. В случаях достаточно ранней продукции IFN- естественными киллерами он участвует в обеспечении прочной адгезии лимфоцитов к эндотелиальным клеткам в посткапиллярных венах перед их выходом из сосудов: он повышает на эндотелиальных клетках экспрессию адгезионных молекул ICAM-1, что ведет к повышенной адгезии лимфоцитов, экспрессирующих соответствующий лиганд - интегрин LFA-1. Кроме того, IFN- повышает проницаемость эндотелия для макромолекул. В сочетании с TNFон индуцирует продукцию хемокинов (RANTES). Преинкубация с IFNсенсибилизирует клетки к индукции TNF-. Кроме того, он может в качестве синергиста TNF- участвовать в развитии синдрома кахексии -9. таблица (находится в разделе приложений) 11 Провоспалительные цитокины Цитокины Продуце Основные эффекты нты Интерлей Моноцит Индуцирует лихорадку. кин 1 (IL-1) ы, Повышает: продукцию гепатоцитами макрофаги и острофазных белков, продукцию и др. секрецию других цитокинов теми же или другими клетками, пролиферацию фибробластов и др. клеток, экспрессию интегринов на эндотелиальных клетках, хемотаксис гранулоцитов Интерлей Моноцит Индуцирует синтез острофазных кин 6 (IL-6) ы, белков гепатоцитами, лихорадку. макрофаги, Ингибирует пролиферацию и Т- активацию макрофагов лимфоциты Интерлей Моноцит Индуцирует хемотаксис и кин 8 (IL-8) ы, дегрануляцию гранулоцитов, макрофаги и экспрессию адгезионных молекул, др. усиливает ангиогенез Интер- Моноцит Активирует естественные лейкин 12 ы, киллеры, их пролиферацию и (IL-12) макрофаги, продукцию ими гамма-интерферона В- лимфоциты Тумор- Моноцит Индуцирует лихорадку, некротизи- ы, лейкоцитоз, анорексию, кахексию, рующий макрофаги и септический шок, синтез фактор (TNF) др. острофазных белков гепатоцитами, экспрессию адгезионных молекул на эндотелиальных клетках, продукцию и секрецию ряда цитокинов. Активирует гранулоциты, моноциты, макрофаги. Оказывает цитотоксическое действие на некоторые клетки-мишени Интерфер Моноцит Активирует естественные он-альфа ы, киллеры. Повышает экспрессию MHC I (IFN) макрофаги, класса. Ингибирует репродукцию гранулоциты вирусов и пролиферацию опухолевых клеток Интерфер Т- Активирует моноциты, он-гамма лимфоциты макрофаги, естественные киллеры: (IFN) естественны их дифференцировку и функции. е киллеры Индуцирует экспрессию MHC I и II классов на многих клетках, продукцию и секрецию других провоспалительных цитокинов Описаны весьма противоречивые эффекты IFN- на лимфоциты. Для большинства клеток он является мягким ингибитором пролиферации, а митоген-индуцированную пролиферацию Тлимфоцитов он стимулирует, вместе с тем он слегка супрессирует активирующее действие IL-2 и IL-4 на пролиферацию TH2, но не ТН1. IFN- повышает функциональную активность цитотоксических Тлимфоцитов (CD8+), характер влияния на функции Т-хелперов зависит от уровня экспрессии соответствующих рецепторов. Описана даже индукция апоптоза Т- и В-лимфоцитов под влиянием IFN- -12. таблица (находится в разделе приложений) 12 Противовоспалительные цитокины Цитокины Продуце Основные эффекты нты Интерлей Тучные Ингибирует продукцию кин 4 (IL-4) клетки, Т- провоспалительных цитокинов: IL-1, лимфоциты TNF Интерлей Макрофа Ингибирует: функции моноцитов, кин 10 (IL- ги, макрофагов, продукцию ими 10) Т- супероксидных и нитроксидных лимфоциты радикалов, продукцию провоспалительных цитокинов ( IL- 1, IL-6, IL-8, G-CSF, GM-CSF, TNF, IFN) разными клетками. Усиливает продукцию IL-1ra активированными макрофагами Интер- T- Ингибирует продукцию: IL-1, ILлейкин 13 лимфоциты 6, IL-8, IL-10, TNF, G-CSF, GM-CSF (IL-13) моноцитами, макрофагами, усиливает продукцию ими IL-1ra, ингибирует экспрессию на моноцитах, макрофагах FcR и их АЗКЦТ, но усиливает их антиген-презенти рующую функцию Трансфор Моноцит Ингибирует активацию мирующий ы, моноцитов, макрофагов, ростовой макрофаги, пролиферацию естественных киллеров фактор бета Т- и их цитотоксическую функцию, но (TGF) лимфоциты активирует фибробласты и способствует процессам заживления ран Миграцию ингибирующий фактор (MIF) был впервые описан в 60е годы как продукт активированных Т-лимфоцитов. Только через 25 лет удалось клонировать соответствующий ген, получить рекомбинантный белок и соответствующие моноклональные антитела. Биологическая активность MIF может быть охарактеризована как негативный хемотаксический эффект: торможение миграции фагоцитирующих клеток (гранулоцитов, моноцитов, макрофагов). Благодаря такому действию этот цитокин участвует в мобилизации фагоцитирующих клеток в очаг инфекции или воспаления на последнем этапе аккомуляции клеток в очаге. Кроме того, у MIF описаны и другие свойства провоспалительного цитокина. Наряду с TNF и IL-1 он участвует в каскаде реакций эндотоксического шока, возможно, контролируя уровень TNF. Этот цитокин участвует в качестве эффекторной молекулы в развитии клеточного иммунного ответа, реакций ГЗТ. Уровень продукции MIF, как правило, повышается при инфекциях и воспалительных процессах. Изучение способности мононуклеаров крови к усиленной продукции MIF давно используется в качестве одного из тестов для оценки функциональной активности Т-лимфоцитов и специфической сенсибилизации клеток (реакция торможения миграции - РТМЛ) -17. В последние годы показано, что продуцентами MIF кроме активированных Т-лимфоцитов могут быть моноциты и макрофаги, которые отвечают продукцией и секрецией MIF, наряду с другими провоспалительными цитокинами, на индукцию бактериальным липополисахаридом (ЛПС). Кроме того, пресинтезированный MIF был обнаружен в передней доле гипофиза и была показана способность клеток передней доли гипофиза отвечать продукцией MIF на индукцию ЛПС. Усиленную секрецию цитокина in vivo вызывал кортикотропин-релизинг фактор (CRF), что было расценено как компонент стрессорной реакции. В связи с этим возникло предположение о том, что MIF может выполнять функции контр-регулятора иммунного ответа по отношению к глюкокортикоидам, которые известны как наиболее сильные ингибиторы воспаления и клеточного иммунного ответа. В физиологических концентрациях глюкокортикоиды индуцируют секрецию MIF макрофагами и Т-лимфоцитами, хотя секрецию других провоспалительных цитокинов те же глюкокортикоиды подавляют. Очевидно, MIF контролирует противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов. Так, например, MIF блокировал протективный эффект дексаметазона на модели эндотоксического шока. Показана способность MIF противостоять ингибирующему действию глюкокортикоидов на секрецию макрофагами провоспалительных цитокинов: TNF, IL1, IL6, IL-8. Уровень MIF может повышаться как следствие глюкокортикоидной терапии. Повышенный уровень MIF контролирует иммуносупрессирующие эффекты глюкокорткоидов: }mdncemm{u или введенных для лечения. Отсюда анти - MIF стратегия может быть полезна для повышения иммуносупрессивного и протвовоспалительного действия глюкокортикоидов -17. Противовоспалительные цитокины Интерлейкин 4. К противовоспалительным цитокинам относится интерлейкин 4 (IL-4), который продуцируется преимущественно Тлимфоцитами, относящимися к субпопуляции Т-хелперов 2 (ТН2). Кроме того, ограниченная способность к выработке IL-4 была обнаружена у тучных клеток, базофилов, В-лимфоцитов и стромальных клеток костного мозга. Основная функция IL-4 - это контроль пролиферации, дифференцироки и функций В-лимфоцитов, т.е. антительного ответа. IL-4 может активировать и Тлимфоциты, а ЕК ингибирует. В еще большей степени проявляется его ингибирующее действие в отношении моноцтов/макрофагов. IL4 снижает экспрессию FcR всех трех типов, угнетая тем самым антитело-зависимую цитотоксичность и антитело-зависимый фагоцитоз. IL-4 блокирует и спонтанную, и индуцированную продукцию провоспалительных цитокинов: IL-1, IL-6, IL-8, TNF моноцитами и макрофагами, повышая одновременно продукцию G-CSF и M-CSF этими клетками. IL-4 блокирует продукцию супероксидных радикалов и PGE2, но стимулирует продукцию тромбоцит-активирующего фактора (PAF). Многие иммуномодулирующие эффекты IL-4 опосредованы его влиянием на продукцию других цитокинов. Противовоспалительный потенциал этого цитокина заслуживает внимания с точки зрения возможного его лечебного применения -70. Интерлейкин 10 (IL-10) относится к числу противовоспалительных цитокинов. Его продуцентами могут быть моноциты, макрофаги, активированные Т-хелперы. Обращает на себя внимание способность самих макрофагов продуцировать этот цитокин, яваляющийся для них сильнейшим ингибитором. IL-10 ингибирует: продукцию IFN- Т-лимфоцитами и ЕК, продукцию всех провоспалительных цитокинов макрофагами, экспрессию рецепторов TNF- и IL-12 на ЕК. Способность IL-10 ингибировать продукцию IL-1, IL-6, TNF макрофагами и их окислительный взрыв связана с его способностью угнетать продукцию IL-12. Как правило, макрофаги продуцируют и секретируют последовательно: провоспалительные цитокины, в том числе IL-12, а затем IL-10, но с преобладанием IL-12. Однако иногда продукция IL-10 резко усиливается. Такое действие на макрофаги оказывают, например, иммунные комплексы. При этом избыток IL-10 ведет к снижению противоинфекционной защиты и развитию хронических инфекций -87. Интерлейкин 13 (IL-13). Этот цитокин является продуктом активированных Т-лимфоцитов: как CD4+, так и CD8+. Среди CD4+ Т-лимфоцитов этот цитокин продуцируют и TH1, и TH2. По биологической активности IL-13 имеет много общего с IL-4 в том, что касается действия на В-лимфоциты и моноциты, макрофаги. Но в отличие от IL-4 IL-13 не действует на Т-лимфоциты. Эффекты его на моноциты/макрофаги beql` противоречивы: он повышает адгезию и выживаемость моноцитов, повышает экспрессию на них адгезионных молекул, молекул MHC II класса, соответственно усиливает антигенпрезентирующую их функцию. Параллельно он снижает экспрессию FCR I, II и III (CD64, CD32, CD16) и ингибирует АЗКЦТ, ингибирует продукцию макрофагами цитокинов: IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, TNF, G-CSF, GM-CSF и повышает синтез IL-1ra. На Влимфоцитах IL-13 повышает экспрессию MHC II класса, поверхностных иммуноглобулинов, CD23, способствует переключению синтеза иммуноглобулинов на IgG4 и IgE. IL-13 способен самостоятельно индуцировать синтез IFN естественными киллерами, но в случае стимуляции синтеза того же IFN под влиянием IL-2 оказывает ингибирующее действие -93. Трансформирующий ростовой фактор (TGF). Плеотропный и мультифункциональный цитокин продуцируется многими клетками, включая моноциты, макрофаги, активированные Т- и В-лимфоциты. TGF участвует в процессах воспаления, тканеобразования, репарации. Он усиливает рост фибробластов и синтез коллагена, но угнетает деление кератиноцитов и является мощным ингибитором клеточного деления Т- и В-лимфоцитов, естественных киллеров. TGF ингибирует не только пролиферацию, но и функции иммунокомпетентных клеток: подавляет цитотоксическую активность CTL (CD8+T-лимфоцитов), естественных киллеров, лимфокинактивированных киллеров (LAK), ингибирует секрецию иммуноглобулинов активированными В-лимфоцитами. Рецепторы TGF широко распространены в тканях и экспрессированы на лимфоцитах, ЕК и других клетках. Важная противовоспалительная роль этого цитокина была показана на экспериментальной модели мышей с искусственным дефектом продукции TGF, которые быстро погибали при явлениях генерализованного воспаления и некроза тканей -46. таблица (находится в разделе приложений) 13 Цитокины, регулирующие специфический иммунный ответ Цитокин Продуц Основные эффекты енты Интерле Моноци Активирует пролиферацию йкин 1 (IL- ты, тимоцитов, TH2 CD4+ лимфоцитов, В1) макрофаги лимфоцитов, дифференцировку преВ- и др. клеток, секрецию зрелыми В-клетками Ig, продукцию Т-клетками IL-2 и экспрессию на них IL-2R, продукцию макрофагами IL-6, TNF, G-CSF, PGE Интерле CD4+ Т- Т-клеточный ростовой фактор, йкин 2 (IL- лимфоциты: аутокринный и паракринный стимулятор 2) TH0 и TH1 Т-лимфоцитов. Активирует: пролиферацию Т-клеток, ЕК, дифференцировку Т-клеток (TH, CTL), экспрессию IL-2R на Т- и В- лимфоцитах, продукцию самого IL-2, IFN и других цитокинов, цитотоксичность ЕК, моноцитов, секрецию активированными В- лимфоцитами Ig всех изотипов Продолжение табл. 13 Цитокин Продуц Основные эффекты енты Интерле TH2 Ростовой фактор В-клеток и ТН2 йкин 4 (IL- СD4+ CD4+ Т-лимфоцитов. Активирует: 4) Т- пролиферацию В-клеток, TH2 CD4+ Т- лимфоциты, лимфоцитов, тимоцитов, CTL, ЕК, тучные дифференцировку ТН2 и тучных клеток, клетки экспрессию на В-клетках IL-4R, MHC II кл., FcRII, созревание В- лимфоцитов, индуцирует переключение синтеза Ig с IgM на IgG1 или IgE. Ингибирует: продукцию макрофагами IL- 1, TNF, продукцию Т-клетками IFN, стимулирующие эффекты IL-2 на ЕК и В- лимфоциты Интерле TH2 Фактор роста и дифференцировки йкин 5 (IL- CD4+ эозинофилов. Активирует: 5) Т- пролиферацию тимоцитов, В-клеток, лимфоциты предшественников эозинофилов, дифференцировку эозинофилов, В- клеток, экспрессию на эозинофилах CR и FcR, продукцию ими лейкотриенов и реактивных кислородных радикалов, продукцию IgA В-клетками Интерле Моноци Активирует: пролиферацию Вйкин 6 (IL- ты, лимфоцитов, тимоцитов, Т-лимфоцитов, 6) макрофаги, дифференцировку В-лимфоцитов в Т- плазматические клетки. Повышает лимфоциты экспрессию IL-2R на CTL и рецепторов других цитокинов на других клетках, продукцию IL-2 Т-клетками. Ингибирует пролиферацию и активацию макрофагов Интерле Строма Фактор роста пре-В-клеток и прейкин 7 (IL- льные Т-клеток. Активирует: пролиферацию 7) клетки предшественников и зрелых В-клеток, костного ранних тимоцитов, цитотоксичность мозга, CTL и ЕК, продукцию фибро- провоспалительных цитокинов IL-1, IL- бласты, Т- 6, TNF моноцитами/макрофагами лимфоциты Интерле Зрелые Активирует: пролиферацию TH, йкин 9 (IL- Т-лим тучных клеток, миело-идных и других 9) фоциты предшественников Интерле Макроф Ингибирует: экспрессию MHC и йкин 10 (IL- аги, Т- костимулирующих молекул на APC, 10) лимфоциты, продукцию: IL-2, IL-4, IL-5, G-CSF, В- TNF, IFN активированными Т-клетками лимфоциты и ЕК, продукцию: IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, G-CSF, GM-CSF, TNF макрофагами, митоген-индуцированную пролиферацию TH1. Усиливает пролиферацию и продукцию IgG и IgA активированными В-клетками Интерле Макроф Активирует: пролиферацию йкин 12 (IL- аги, В- активированных Т-лимфоцитов, ЕК, 12) лимфоциты продукцию ими IFN, цитотоксич- ность ЕК, CTL, способствует генерации TH1 CD4+ Т-лимфоцитов. Ингибирует индуцированную IL-4 продукцию В- клетками IgE и супрессирует TH2 Далее:
 Особые ученики. Признаки всякого куланджа вообще.. Болезнь кошачьей царапины. Болезненные состояния при занятиях спортом. 4. Адонис — горицвет весенний. Часть II техника. Диагноз и дифференциальный диагноз.Главная > Публикации 0.0011 |
