Главная >  Публикации 

 

Гранулоциты



В эффекторной фазе специфического иммунного ответа могут участвовать и другие лейкоциты крови: гранулоциты или полиморфноядерные лейкоциты. Эти клетки составляют первую линию неспецифической противомикробной защиты. Они первыми мобилизуются в очаг воспаления или инфекции и от их фагоцитарной активности зависит элиминация возбудителей. Их мобилизация из кровяного русла резко повышается под влиянием цитокинов макрофагального происхождения (интерлейкин-8) или С5а -фракции активированной системы комплемента. Другие продукты макрофагов активируют функции гранулоцитов (туморнекротизирующий фактор-).

Гранулоциты продуцируются в костном мозге под влиянием IL1, IL-3, IL-5, GM-CSF и G-CSF. В костном мозге у взрослых содержится 21011 миелоидных предшественников, а резерв гранулоцитов составляет 61011. Предшественники активно пролиферируют, а в резерв входят неделящиеся, созревающие гранулоциты. Через стадию предшественника они проходят за 4 дня (3-5 делений), а морфологическое и функциональное созревание в резерве занимает еще 5 дней. Ежедневный выход из костного мозга в норме составляет 1011 гранулоцитов, но он может повышаться в несколько раз под влиянием воспалительных стимулов, которые заставляют выходить из резерва менее зрелые клетки, что проявляется «сдвигом влево», который расценивается как признак острой инфекции. Такой усиленный выход гранулоцитов из резерва могут индуцировать бактериальные липополисахариды, или провоспалительные цитокины (IL-1, TNF), или С3-фракция активированного комплемента, или jnprhjnqrepnhd{ -42.

В сосудистом русле 51011 гранулоцитов (средняя норма у взрослых - 2000 - 9000 в мм3) делятся на два почти равных пула: циркулирующих и пристеночных, которые временно секвестрированы в состоянии прилипания к поверхности эндотелия венул. При заборе венозной крови сосчитывается только циркулирующий пул. Динамическое равновесие двух пулов регулируется: агентами, усиливающими пристеночное стояние путем усиления экспрессии адгезионных молекул (ICAMs), к которым относятся хемокины, IL-1, TNF, IFN, а также агентами, ингибирующими пристеночное стояние, к которым относятся кортикостероиды. Пристеночное стояние - это первый шаг к выходу из сосудов в ткани, в очаг инфекции или воспаления -15.

Нейтрофилы обладают всеми функциями фагоцитирующих клеток: адгезивностью, подвижностью, способностью к хемотаксису, способностью захватывать бактерии и другие частицы без участия специфических рецепторов или при участии FcR или CR1, убивать захваченные микроорганизмы с помощью кислород-зависимых и кислород-независимых механизмов и переваривать захваченные объекты фагоцитоза. В составе специфических гранул и лизосом нейтрофилы содержат богатый набор ферментов и факторов бактерицидности, среди которых многие могут вызывать повреждение собственных клеток и тканей организма. С этим связана патогенетическая роль нейтрофилов при иммунокомплексной патологии, при которой иммунные комплексы активируют систему комплемента с образованием биологически активных пептидов, в том числе C5a - хемоаттрактанта для нейтрофилов. Инфильтрация очага иммунного воспаления нейтрофилами ведет к повреждению тканей их ферментами -50.

Особенностью эозинофилов является экспрессия на их мембранах Fc-рецепторов, специфичных для иммуноглобулинов Е. В связи с этим их эффекторная функция проявляется в основном в противопаразитарном иммунном ответе, при котором образуются специфические антитела, относящиеся к классу иммуноглобулинов E. Поскольку продукция последних характерна также для аллергических реакций немедленного (анафилактического) типа, в местах проявления таких реакций происходит скопление эозинофилов -86.

Базофилы среди лейкоцитов крови представляют собой функциональные аналоги тучных клеток тканей. На мембранах базофилов экспрессированы высоко-аффинные FcR рецепторы для иммуноглобулина E, на которых связываются циркулирующие антитела, относящиеся к классу иммуноглобулина E. Последующее взаимодействие специфического антигена с такими фиксированными на базофилах антителами вызывает дегрануляцию клеток. Гранулы базофилов, как и тучных клеток, содержат биогенные амины и другие медиаторы реакций гиперчувствительности немедленного (анафилактического) типа. Таким образом, базофилы и эозинофилы крови относятся к числу клеток-эффекторов иммуноглобулин Eопосредованных аллергических реакций. В отличие от других Fcрецепторов FcRI с высокой аффинностью связывают свободные IgE на тучных клетках и базофилах -55. Но активирует клетки не мономерная форма IgЕ-антител, а только их аггрегаты, образовавшиеся в результате «сшивки» при взаимодействии с поливалентным антигеном. Сигнал активации от этих рецепторов g`qr`bker тучные клетки и базофилы секретировать содержимое гранул и запускать местный воспалительный ответ. Мгновенно происходит дегрануляция этих клеток с выбросом гистамина и серотонина, которые вызывают местное усиление кровотока и повышение проницаемости сосудов с быстрым накоплением жидкости в окружающих тканях и притоком гранулоцитов из кровяного русла. Такой быстрый воспалительный ответ может быть защитным, так как способствует быстрой мобилизации фагоцитов и антител в очаг инфекции. Однако известно, что аналогичные реакции лежат в основе патогенезе аллергии анафилактического типа. Гистамин и серотонин - короткоживущие молекулы, их действие кратковременно. Но местное воспаление далее поддерживается последующей продукцией теми же клетками других молекул, в том числе лейкотриенов, - вазоактивных метаболитов арахидоновой кислоты. На сигнал активации базофилы отвечают синтезом и секрецией SRS-A (LTC4, LTD4, LTE4), PGD2, а также цитокина TNF, которые вносят существенный вклад в поддержание местной воспалительной реакции -3.

Гранулоцитопения может служить проявлением разных генетических дефектов. Название «генетическая хроническая нейтропения» объединяет группу генетически детерминированных состояний, характеризующихся низким уровнем продукции зрелых нейтрофилов. У таких пациентов часты инфекции кожных покровов или респираторного тракта, вызванные Staph. aureus, или чрезмерное размножение и диссеминация представителей нормальной микрофлоры кишечника. Частота и тяжесть таких инфекций коррелирует с уровнем нейтропении. Встречается вариант циклической нейтропении, при которой количество циркулирующих нейтрофилов флуктуирует. Именно во время эпизодов нейтропении проявляются инфекции кожи и слизистой полости рта. При более редких генетических нарушениях нейтрофилы могут плностью отсутствовать: инфантильный генетический агранулоцитоз (синдром Kostmann’а) и синдром Scywachman’а, при котором нейтропения ассоциирована с недостаточностью поджелудочной железы -15.

Гранулоциты не долгое время проводят в крови: средний полупериод жизни 6-7 дней, а после выхода в ткани - не более двух дней. В связи с этим любое нарушение продукции гранулоцитов в костном мозге ведет к снижению уровня циркулирующих в крови гранулоцитов. Приобретенная нейтропения может иметь разные причины. Лекарственную нейтропению могут индуцировать многие фармакологические агенты. Тяжелую нейтропению вплоть до агранулоцитоза может вызвать применение таких распространенных лечебных препаратов, как сульфаниламиды, пенициллин, цефалоспорины, фенотиазины, антитиреоидные препараты, хлорамфеникол. Препараты, применяемые для противоопухолевой химиотерапии, обладают антимитотическим действием, антибиотик хлорамфеникол вызывает миелосупрессию. Другие лекарственные препараты (например, сульфаниламиды) комплексируются с гликопротеинами мембраны гранулоцитов и индуцируют синтез аутоантител, активирующих систему комплемента на мембранах гранулоцитов, что ведет к их лизису -92.

Иногда у беременных женщин вырабатываются антитела против изоантигенов гранулоцитов плода, которые могут вызвать qmhfemhe продолжительности жизни нейтрофилов новорожденного изоиммунная неонатальная нейтропения.

С другой стороны, усиленное потребление клеток при тяжелых и длительных бактериальных или грибковых инфекциях может привести к гранулоцитопении, если продукция гранулоцитов в костном мозге по каким-то причинам подавлена. Такое явление наблюдается, например, при крупозной пневмонии у алкоголиков или лиц с дефицитом питания. Нижним лимитом считается содержание 1800 - 2000 гранулоцитов в мкл крови. При снижении количества циркулирующих гранулоцитов до 1500 клеток в мкл это проявляется нарушением течения местного острого воспалительного ответа. При падении уровня гранулоцитов в крови ниже 500 клеток в мкл прогрессивно нарастает частота инфекций. При уровне 100 гранулоцитов в мкл все больные имеют инфекционные осложнения -42.

Причинами развития нейтропении могут послужить сами инфекции, в первую очередь вирусные (HIV, HBV, EBV), а также вызванные микобактериями, грибами. Транзиторная нейтропения развивается вслед за эндотоксемией. На фоне нейтропении чаще других развиваются инфекции, вызванные бактериями, колонизирующими кожу, слизистые, носоглотку, желудочнокишечный тракт: Е. сoli, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и другими гноеродными бактериями -9.

Описаны многочисленные генетические дефекты отдельных функций гранулоцитов. Дефект актиновых нитей в цитоплазме нейтрофилов приводит к снижению их подвижности и нарушению хемотаксиса - синдром ленивых лейкоцитов. Неспособность синтезировать и экспрессировать адгезионные молекулы (CD18) служит причиной нарушения мобилизации клеток из кровяного русла в очаг инфекции. Хроническая грануломатозная болезнь (CGD) является следствием дефектов продукции разных компонентов NADPH-оксидазы. У большинства больных выявлена дефектная субъединица цитохрома b558. При этом нарушена продукция антимикробных окисляющих кислородных радикалов при фагоцитозе. Тяжелый иммунодефицит у таких больных связан с неспособностью их гранулоцитов убивать захваченные бактерии в фаголизосомах из-за дефектности их окислительного взрыва. Поэтому наибольшую опасность для таких больных представляют инфекции, вызванные каталаза-продуцирующими микроорганизмами: S.aureus, E.coli, S.marcescens, Aspergillus, Candida. Дефект бактерицидности гранулоцитов может быть связан с недостаточным синтезом таких ферментов, как глюкоза-6-фосфат дегидрогеназа, миелопероксидаза. Наследстенный синдром Chediak - Higashi включает среди множества разных генетических дефектов недостаточность лизосомного аппарата нейтрофилов. Нейтрофилы содержат гигантские лизосомы и отличаются ослабленной способностью к фагоцитозу и микробицидности, дегрануляции и хемотаксису. Заболевание проявляется резко повышенной чувствительностью к инфекциям, вызванным гноеродными бактериями. Нарушение микробицидности нейтрофилов может быть также следствием дефекта специфических гранул. У детей с таким генетическим дефектом часто проявляется местный ювенильный периодонтит. Рецидивирующие тяжелые инфекции полости рта ведут к утрате зубов и альвеолярных отростков -15.

Молекулы, участвующие в иммунноответе и являющиеся продуктами иммунного ответаСистема комплемента

Система комплемента это комплекс растворимых белков и белков клеточной поверхности, взаимодействие которых опосредует разные биологические эффекты: разрушение (лизис) клеток, привлечение лейкоцитов в очаг инфекции или воспаления (хемотаксис), облегчение фагоцитоза (опсонизация), стимуляция воспаления и реакций гиперчувствительности (анафилатоксины). Большая часть компонентов комплемента синтезируются гепатоцитами и мононуклеарными фагоцитами. Компоненты комплемента циркулируют в крови в неактивной форме. При определенных условиях самопроизвольный каскад ферментативных реакций ведет к последовательной активации каждого из компонентов системы комплемента -3.

Существуют два взаимосвязанных пути активации комплемента: классический и альтернативный.

Классический путь начинается связыванием с комплексом антиген - антитело (IgG или IgM) компонента С1, который при этом активируется и приобретает способность расщеплять С4 на С4a и C4b, а C2 на C2a и C2b. При этом образуется комплекс C4bC2a, который выполняет функции С3-конвертазы и расщепляет С3 на C3a и C3b. После этого С3b присоединяется к комплексу, который приобретает состав: C4bC2aC3b. Этот комплекс функцуионирует как С5-конвертаза, расщепляя С5 на C5a и C5b. Фракция С5b может самостоятельно прикрепляться к клеточной мембране и создавать ядро для формирования мембранатакующего (литического) комплекса. С С5b на мембране последовательно связываются С6, С7, С8, С9. Компонент С9 по структуре и свойствам напоминает белок - перфорин - цитотоксин естественных киллеров и цитотоксических лимфоцитов -11.

Альтернативный путь начинается с фракции С3b, которая присутствует в сыворотке в низкой концентрации. Фактор В связывается с C3b, образуя комплекс C3bB, который служит субстратом для фактора D. Под влиянием фактора D фактор В в этом комплексе расщепляется на Ba и Bb, причем в составе комплекса остается Bb. Этот комплекс обладает протеолитическим действием на С3, который расщепляется на C3a и C3b. Комплекс C3bBb очень не стабилен и для сохранения активности комплексируется еще с белком сыворотки крови под названием «пропердин». Этот комплекс эффективно стабилизируют полисахариды, гликолипиды, гликопротеины поверхности микроорганизмов. При этом комплекс связывается с микробной поверхностью и катализирует продукцию больших количеств C3b. В дальнейшем образовавшийся комплекс приобретает свойства С5конвертазы и запускает формирование литического комплекса -28.

Среди биологических эффектов системы комплемента разрушение (лизис) патогенных бактерий является важнейшим защитным эффектом.

Участие системы комплемента в неспецифической защите организма, особенно в очищении кровяного русла от попавших в jpnb единичных бактериальных клеток, опосредовано активацией комплемента по альтернативному пути. В результате специфического иммунного ответа на бактериальную инфекцию в сыворотке крови накапливаются специфические антитела. При взаимодействии этих антител с антигенами на поверхности бактерий создаются условия активации комплемента по классическому пути, результатом которого становится лизис бактерий (бактериолиз). Однако тот же путь активации системы комплемента может привести к повреждению собственных клеток и тканей организма при иммунокомплексных заболеваниях -29.

Защитная и повреждающая роль активированной системы комплемента не исчерпывается лизисом клеток-мишеней. В процессе активации системы комплемента образуются отдельные фракции, обладающие биологической активностью. Фракции C3b и iC3b оказывают опсонизирующее действие, т.е. способствуют фагоцитозу бактерий, на поверхности которых идет активация системы комплемента. Такие опсонизированные комплементом бактерии прикрепляются к фагоцитирующим клеткам через особые рецепторы CR1, легче захватываются и перевариваются фагоцитами. Свойствами сильнейшего хемоаттрактанта для фагоцитирующих клеток обладает фракция C5a. Кроме того, фракции C3a и C5a получили название «анафилатоксины» в связи с присущими им провоспалительными свойствами, способностью повышать проницаемость сосудов, вызывать спазм гладкой мускулатуры, агрегацию тромбоцитов, отек тканей, рекрутирование и активацию фагоцитов, деструкцию тканей. Анафилатоксины играют важную роль в иммунопатогенезе иммунокомплексных заболеваний -47.

Биологические эффекты отдельных фракций системы комплемента опосредованы специфическими рецепторами для этих фракций на поверхности клеток. Как уже было сказано, опсонизация опосредуется через рецептор CR1(СD35), который присутствует на мембранах эритроцитов, Т- и В-лимфоцитов, фагоцитов, дендритных клеток. Кроме того, на поверхности В-лимфоцитов, тимоцитов и дендритных клеток имеется рецептор CR2 (CD21), который служит для связывания С3d и для прикрепления вируса Эпштейна-Барр - возбудителя инфекционного мононуклеоза. На нейтрофилах и тромбоцитах имеется особый рецептор CR5 для той же фракции C3d. На поверхности лейкоцитов имеются еще рецепторы CR3 и CR4 (CD11b/CD18), способные связывать iC3b и являющиеся адгезионными молекулами лейкоцитов. Для анафилатоксинов C3a и C5a рецепторы имеются на многих клетках: тучных клетках, базофилах, нейтрофилах, эозинофилах, лимфоцитах, моноцитах, эндотелиальных клетках, гладкомышечных клетках -15.

Активацию системы комплемента контролируют особые компоненты комплемента, из которых 4 циркулируют в крови наравне с другими компонентами. Ингибитор С1 - эстеразы (C1INH) блокирует протеолиз С2 и С4 под действием С1s. С3b инактиватор (C3bINA или фактор I) инактивирует С3b в сочетании с фактором H (1H), который способствует диссоциации С3b. Фактор I способствует превращению C3B в iC3b, который как и C3b, может служить опсонином. Фактор Н вызывает диссоциацию C3b на неактивные субъединицы -9.

От лизиса, вызванного активацией системы комплемента, jkerjh защищают некоторые компоненты клеточных мембран. В клеточных мембранах эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, эндотелиальных клеток присутствует фактор DAF (decay accelerating factor), который взаимодействует с формирующимися на поверхности клеток комплексами компонентов комплемента и способствует их диссоциации. В мембранах лейкоцитов и тромбоцитов присутствует фактор MCP, связывающий C3b и повышающий активность фактора I. Те же клетки, которые несут в мембранах DAF, имеют еще дополнительно фактор HRF, связывающий С8 и С9 и препятствующий формированию литического комплекса. Аналогичной активностью обладает компонент мембран клеток, получивший обозначение CD59 -15.

таблица (находится в разделе приложений) 7

Рецепторы компонентов комплемента

Рецептор Что связывает На каких клетках CR1 (CD35) C3b, iC3b Эритроциты, гранулоциты, моноциты, макрофаги, дендритные клетки, Т- и В-лимфоциты CR2 (CD21) C3d, EBV Дендритные клетки, тимоциты, В-лимфоциты CR3 iC3b, Гранулоциты, моноциты, (CD11b/CD18) адгезионная мол. макрофаги CR4 iC3b, Гранулоциты, моноциты, (CD11c/CD18) адгезионная мол. макрофаги Окончание табл. 7 Рецептор Что связывает На каких клетках CR5 C3d Нейтрофилы, тромбоциты C3aR C3a Гранулоциты, лимфоциты, тромбоциты, гладкомышечные клетки, тучные клетки C5aR C5a Нейтрофилы, базофилы, моноциты, лимфоциты, тучные клетки, эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки

Генетически детерминированные дефекты белков системы комплемента часто проявляются двумя типами клинических синдромов: дефекты компонентов C1 - C4 проявляются аутоиммунными заболеваниями, дефекты любых компонентов комплемента проявляются рецидивирующими бактериальными и грибковыми инфекциями. Клинические проявления отмечаются далеко не у всех носителей генетических дефектов этой системы. При аутосомно-рецессивном наследовании мутантных генов, контролирующих синтез компонентов комплемента, у гетерозиготных индивидуумов обнаруживается половинный уровень какого-либо компонента комплемента по сравнению с нормальным -57.

Дефект наиболее обильно представленного узлового компонента C3 проявляется, как правило, рецидивирующими бактериальными пневмониями, менингитами, перитонитами. Наиболее частые возбудители: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Neisseria meningitidis. Реже дефекты С3 проявляются хроническим гломерулонефритом. Дефекты любого из компонентов C5 - C8 проявляются рецидивирующими бактериальными инфекциями, чаще вызванными бактериями рода Neisseria. Те же проявления имеют дефекты компонентов альтернативного пути: фактора В и пропердина. Дефекты ингибиторов H и I проявляются повторными нагноительными процессами. Дефект ингибитора C1эстеразы проявляется наследственным ангионевротическим отеком, т.к. отсутствие C1INH ведет к непрерывному протеолизу С2 и С4 активированным C1s. Кроме того, С1 контролирует активность калликреиновой системы, участвующей в образовании брадикинина - вазоактивного пептида. Результат действия вазоактивных пептидов C2 и брадикинина - повышенная проницаемость сосудов, из-за которой у пациентов периодически остро возникают местные субэпителиальные отеки разных органов, из которых наиболее опасен отек носоглотки. Нарушение регуляции системы комплемента может проявиться синдромом параксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH), при котором ночью происходит лизис эритроцитов. У таких пациентов выявлен дефект DAF, из-за которого повышена чувствительность эритроцитов к комплементзависимому лизису -57

Далее:

 

4.4. Когнитивные методы.

Содержание и классификация боевых действий.

Глава 9 Если бы ты любил меня, то ты любил бы и чеснок....

Три извечных вопроса: Кто виноват?, Что делать? и С чего начать?.

Дифференцированная терапия кровоизлияния в мозг.

4 Занятие.

Непохожие близнецы.

 

Главная >  Публикации 


0.0006