Главная >  Публикации 

 

Патогенез



Аутоиммунный диабет характеризуется наличием признаков клеточно-опосредованного нарушения поджелудочной железы. Антитела определяются еще до развития клинических признаков диабета и поддерживаются на высоком уровне в течение нескольких лет после начала диабета, также частым сочетанием с прочими аутоиммунными эндокринопатиями и наличием антител к другим эндокринным железам (щитовидная железа, надпочечники и др.). Аутоиммунный диабет сочетается с антигенами системы HLA: B8, DR, DRw3, Dw3. При ИЗД четко выявляется ассоциация DR3 и генов локуса DQ (DQB1*0201+DQA1*0501). Причем указанные ассоциации генов локуса DR и DQ выявляются у лиц многих рас, за исключением японцев, где подобные ассоциации аллелей встречаются исключительно редко. Развивается в любом возрасте и чаще у лиц женского пола.

Для вирусиндуцированного диабета характерно лишь кратковременное образование антител к антигенам островков поджелудочной железы, которые, как правило, исчезают в течение года. Этот тип диабета не сочетается с аутоиммунными поражениями других эндокринных органов, развивается в более молодом возрасте (не старше 30 лет), чем аутоиммунный тип, и одинаково часто встречается как у мужчин, так и у женщин.

У больных, страдающих вирусиндуцированным типом диабета, выявляются антигены системы HLA: B15, DRw4, Dw4, DR4 и дополнительные аллели Cw3. Гены локуса DR4 ассоциируются с генами локуса DQ (DQB1*0302+DQA1*0301). Выше указано, что у больных этой группы антитела к антигенам островков поджелудочной железы выявляются значительно реже и время их циркуляции более ограничено. Однако характерной особенностью этих больных является повышенная наклонность к образованию антител к экзогенному инсулину.

Существует и третья форма ИЗД, которая сочетается с антигенами системы HLA: B8, DR3/B15-DR4 и соответствующих генов локуса DQ (DQA1*0501, *0301+DQB1*0201, 0302). В его генезе играют роль как аутоимммунные нарушения, так и вирусная инфекция. Заболевание развивается в детском возрасте, характеризуется почти тотальным поражением b-клеток, что сопровождается низким содержанием С-пептида в сыворотке крови.

В последние годы показано наличие еще одной – медленно прогрессирующей – формы сахарного диабета I типа, которая характеризуется медленным развитием инсулиновой недостаточности. Больные, страдающие этой формой, в течение 1-3 лет могут соблюдать диету и применять пероральные сахароснижающие препараты, что позволяет компенсировать нарушение углеводного обмена. Однако в последующем возникает резистентность к этим препаратам и для компенсации нарушения углеводного обмена больных переводят на инсулинотерапию. У таких больных в течение всего заболевания в сыворотке крови выявляются антитела к антигенам островков поджелудочной железы и отмечается прогрессивное снижение остаточной секреции.

Таким образом, независимо от инициирующих факторов и начальных механизмов диабета (вирусиндуцированный, аутоиммунный или медленно прогрессирующий) на последующих этапах в островках поджелудочной железы наблюдается деструкция и прогрессирующее уменьшение количества b-клеток вплоть до полного их исчезновения и развития абсолютной инсулиновой недостаточности.

Механизм деструкции b-клеток поджелудочной железы также сложен и длительное время активно обсуждались три модели патогенеза ИЗД: Копенгагенская модель (J. Nerup и соавт., 1989), Лондонская модель (G. Bottazzo и соавт., 1986), Стенфордская модель (H. McDevitt и соавт., 1987).

Последовательность патогенетических процессов в Копенгагенской модели была представлена следующим образом: а) инициация и деструкция b-клеток зависит от высвобождения под влиянием различных веществ (вирусы, химические вещества, избыток интерлейкина-1) антигена b-клеток; б) триггирование синтеза и высвобождения из макрофагов цитокина интерлейкина -1 (Ил-1); в)стимуляция секреции лимфокинов (g-интерферон и фактор некроза опухолей) Т-хельперами под влиянием Ил-1; г) g-интерферон и фактор некроза опухолей непосредственно принимают участие в разрушении b-клеток; причем g-интерферон индуцирует экспрессию генов HLA-II класса на клетках эндотелия капилляров, а Ил-1 увеличивает проницаемость капилляров и индуцирует экспрессию генов HLA-I и II класса в островке поджелудочной железы, что и замыкает “порочный круг“ деструкции новых b-клеток.

В Лондонской модели акцент отводился индукции генов HLA-II класса на эндокринных клетках островка поджелудочной железы под влиянием фактора некроза опухолей и g-интерферона при высокой концентрации Ил-1. Далее следует аберрантная экспрессия генов DR3 и DR4. При этих условиях Т-цитотоксические лимфоциты способствуют вместе с генами HLA-I класса усилению b-клеточного киллерового механизма (макрофаг/естественный киллер).

McDevitt с сотр.(1986) первыми секвестрировали локус DQ и показали, что в b-цепи этого локуса у здоровых лиц в 57-м положении находится аспарагиновая кислота, тогда как у больных диабетом она замещена на другие аминокислоты – валин, серин или аланин.

Значительным прорывом в понимании механизмов деструкции b-клеток поджелудочной железы явились исследования биологической значимости оксида азота (NO). Оксид азота является относительно стабильным свободным радикалом, период полужизни которого составляет несколько секунд. Продуктами окисления оксида азота являются нитраты и нитриты. Длительное время о месте образования и биологической функции оксида азота судили косвенно по экспрессии NO-синтазы. Оказалось, что в организме имеется несколько изоформ NO-синтазы, две из которых называются основными (эндотелиальная и нейрональная) и третья изоформа – индуцированная (иNO-синтаза).

Исходным продуктом для образования оксида азота является L-аргинин. Последний под воздействием NO-синтазы превращается в L-цитрулин и оксид азота. В случае взаимодействия L-аргинина с эндотелиальной или нейрональной NO-синтазой образующийся оксид азота участвует в процессах передачи различных сигналов (в нервной и других системах) или оказывает прямое влияние на тонус периферических сосудов. Уникальной функцией (цитотоксическая и цитостатическая) обладает оксид азота, образующийся под воздействием индуцированной NO-синтазы. Имеется несколько селективных ингибиторов NO-синтаз. Один из них – аминогуанидин практически селективно угнетает иNO-синтазу (в 40 раз сильнее ингибирует иNO-синтазу по сравнению с основными NO-синтазами).

Исследованиями последних лет показано, что именно оксид азоту, который образуется в островках и b-клетках поджелудочной железы, принадлежит основная роль в механизмах разрушения и гибели b-клеток, что и приводит к резкому уменьшению их количества и развитию клинического ИЗД.

Считаем необходимым несколько подробнее остановиться на этапах механизма, оперирующего в b-клетках и приводящих к аутоиммунному диабету.

Островок поджелудочной железы, как известно, содержит около 2000 эндокринных клеток, из которых 65% приходится на b-клетки и 30% – a-клетки, и неэндокринных клеток (около 10 макрофагов на островок, фибробласты, эндотелиальные и дендрические клетки). Неэндокринные клетки островка опосредуют лизис островковых клеток, наблюдаемый при обработке интактных островков Ил-1 (L. Bergmann и соавт., 1992). Макрофагам принадлежит центральная роль в инициации каскада иммунных реакций, приводящих в конечном итоге к аутоиммунной деструкции b-клеток. Активирование макрофагов осуществляется несколькими путями: взаимодействием с липополисахаридами, g-интерфероном или фактором некроза опухолей, что сопровождается высвобождением большого количества оксида азота и цитокинов (Ил-1),которые индуцируют экспресиию иNO-синтазы, а последняя в свою очередь оперирует уже непосредственно в b-клетках, способствуя образованию оксида азота из L-аргинина. Образование оксида азота сопровождается значительным повышением нитритов, которые по мнению многих исследователей также участвуют в механизмах повреждения b-клеток.

Оксид азота, образуемый макрофагами, функционирует как специфическая эффекторная молекула, но может также участвовать в деструкции b-клеток. Однако основное повреждающее действие оказывает оксид азота, который, как указано выше, образуется непосредственно в b-клетке. Так, J. Corbett и соавт. (1995) показали, что экспрессия иNO-синтазы в макрофагах и образование ими оксида азота практически не влияет на функцию островка, тогда как экспрессия иNO-синтазы в b-клетках и образование здесь оксида азота полностью угнетает секрецию инсулина.

Экспрессия иNO-синтазы в b-клетках индуцируется Ил-1, который связывается с соответствующим рецептором, локализованным на мембране b-клетки. Комплексирование Ил-1 со своим рецептором на b-клетке происходит при участии специфического белка-”белка антагониста рецептора Ил-1”. В регуляцию экспрессии мРНК иNO-синтазы вовлечены транскрипционные регуляторы c-fos, c-jun и ядерный фактор- NF-kb. Установлено также, что ген иNO-синтазы локализуется на 11-й хромосоме в непосредственной близости от “полиморфной диабетической области” (область гена, кодирующего синтез инсулина), что позволяет предполагать вовлечение этих двух областей 11-й хромосомы в патогенез ИЗД.

Помимо оксида азота, значительное место в механизмах деструкции b-клеток отводится простагландинам островка поджелудочной железы. Инфильтрация островка лимфоцитами и макрофагами (инсулит) постоянно встречается на самых ранних этапах развития диабета. Клеточные элементы, участвующие в “инсулите”, индуцируют экспрессию цитокинов (Ил-1 и др.), которые в свою очередь способствуют как экспрессии иNO-cинтазы и последующему образованию свободно-радикального соединения, которым является оксид азота, так и циклооксигеназы, ответственной за биосинтез из арахидоновой кислоты провоспалительных простагландинов, усиливающих инсулит и приводящих вместе с оксидом азота к аутоиммунной деструкции b-клеток.

Следует отметить, что при исследованиях на NOD мышах (экспериментальная модель аутоиммунного диабета) установлено, что в период развертывания аутоиммунного диабета четко прослеживается две фазы процесса: NO-зависимая и независимая. Оксид азота участвует в механизмах развития диабета на ранней стадии лимфатической инфильтрации островка поджелудочной железы. Накопление большого количества лимфоцитов повышает Т-лимфоцитопосредованное повреждение b-клеток независимо от образования NO.

Помимо аминогуанидина, способностью к ингибированию экспрессии NO-синтазы, а следовательно и образованию оксида азота, обладает никотинамид, который применяется в клинике для лечения манифестных форм ИЗД. С 1994 г. проводится многоцентровое европейское исследование по изучению влияния никотинамида на профилактику и лечение ИЗД, результаты которого будут представлены не ранее 1998 г. Перспективными для применения с целью профилактики диабета является упомянутый аминогуанидин.

ИЗД представляет собой гетерогенную группу. Выделяют по крайней мере 3 подгруппы сахарного диабета I типа: аутоиммунный, вирусиндуцируемый и медленнопрогрессирующий. Для аутоиммунного подтипа характерно наличие антител к островкам поджеледочной железы, которые, как правило, выявляются за несколько месяцев и даже лет до манифестации ИЗД. Сахарный диабет у таких больных возникает в любом возрасте (чаще у лиц женского пола) и сочетается с другими эндокринными аутоиммунными заболеваниями. У этих больных одновременно выявляются антитела к антигенам клеток других эндокринных органов и тканей.

При вирусиндуцированном типе сахарного диабета антитела к островкам поджелудочной железы непостоянны и исчезают уже через 1 год от начала заболевания. Заболевание, как правило, начинается остро, нередко с кетоацидоза или комы, встречается в молодом возрасте (до 30 лет) одинаково часто у мужчин и женщин в отсутствие других аутоиммунных заболеваний.

Медленно прогрессирующий тип ИЗД характеризуется медленным началом, в более зрелом возрасте, в течение нескольких лет имеет благоприятное течение, т.е. сначала состояние углеводного обмена компенсируется диетой, затем – пероральными сахароснижающими препаратами и, наконец, выявляется инсулинозависимость. При определении аутоантител к генам островка поджелудочной железы уже изначально определяются один или несколько типов таких антител в сыворотке крови больных. Кроме того, параллельно прогрессивному снижению эффективности действия пероральных сахароснижающих препаратов при обследовании у больных выявляют низкое содержание С-пептида в сыворотке крови, и компенсация углеводного обмена достигается только инсулинотерапией.

Таким образом, независимо от начальных механизмов (вирусиндуцируемый, аутоиммунный или медленно прогрессирующий) деструкции b-клеток на последующих стадиях процесса происходит уменьшение их количества вплоть почти до полного исчезновения b-клеток с развитием абсолютной инсулиновой недостаточности.

Согласно G. Eisenbarth (1986), патогенез ИЗД можно разделить на 6 стадий, медленно прогрессирующих и переходящих одна в другую: 1) генетическая предрасположенность (обусловленная наличием определенных гаплотипов генов HLA-системы I,II и III класса); 2) триггирование или инициация иммунных процессов; 3) стадия активных иммунологических процессов; 4) прогрессивное снижение первой фазы секреции инсулина, стимулированной внутривенным введением глюкозы; 5) клинически явный или манифестный диабет; 6) полная деструкция b-клеток.

Патогенез ИНЗД отличается от описанного выше (схема 32).

Схема 32.Возможные механизмы патогенеза инсулинзависимого сахарного ди- абета II типа. Объяснение в тексте.

Генетическая предрасположенность при диабете этого типа играет более значительную роль, чем при ИЗД. Разрешающими факторами могут служить ожирение и беременность. Показано, что у больных, страдающих ожирением, похудание приводит к снижению исходной концентрации глюкозы и инсулина в ответ на прием пищи. Возврат больных к избыточному питанию вновь сопровождается гипергликемией и гиперинсулинемией натощак, а также ухудшением секреции инсулина в ответ на прием пищи.

Новые данные получены и по патогенезу ИНЗД. Так, многочисленными исследованиями установлено, что развитие диабета II типа обусловлено инсулинорезистентностью и нарушением функции b-клеток. Соотношение этих двух компонентов патогенеза ИНЗД различно как в отдельных популяциях, так и у конкретных больных одной популяции. Неясно также, какой из двух перечисленных дефектов является первичным при ИНЗД. Так, у индейцев племени пима инсулинорезистентность предшествует ИНЗД. У родственников первой степени родства больных диабетом II типа в период, когда имеется ещё нормальная толерантность к глюкозе, при обследовании уже выявляется снижение чувствительности к инсулину в мышцах при наличии гиперинсулинемии. В то же время у больных ИНЗД, имеющих нормальную или слегка сниженную массу тела, на ранних стадиях заболевания имеет место инсулинопения.

Причины инсулинорезистентности при ИНЗД гетерогенны. Несмотря на то, что полностью её механизмы не раскрыты, тем не менее за последние годы мы намного продвинулись вперед в понимании этиологических и других причин, приводящих к инсулинорезистентности при диабете II типа. В развитии инсулинорезистентности чётко прослеживается два компонента: генетический, или наследственный, и приобретенный. Родственники первой степени родства с нарушенной и даже с нормальной толерантностью к глюкозе имеют выраженную инсулинорезистентность по сравнению с лицами контрольной группы. У монозиготных близнецов с ИНЗД инсулиновая резистентность также более выражена по сравнению с близнецами без диабета. Приобретенный компонент инсулинорезистентности проявляется уже в период манифестации диабета. В ряде исследований показано, что имеющаяся умеренная инсулинорезистентность у родственников первой степени родства при сохранении нормальной толерантности к глюкозе значительно усугубляется при нарушении у них углеводного обмена. Аналогичные данные получены при проведении исследований у монозиготных близнецов.

В настоящее время клиническими и экспериментальными исследованиями показано, что одной из причин проявления инсулинорезистентности в более выраженной степени является глюкозотоксичность, т.е. состояние длительной гипергликемии. Помимо этого, глюкозотоксичность способствует десенситизации b-клеток, что проявляется ухудшением их секреторной активности. Установлено также, что некоторые аминокислоты и, в частности, глютамин значительно влияют на действие инсулина, модулируя поглощение глюкозы. Наблюдаемая в этих случаях десенситизация является следствием образования продуктов обмена гексозаминов (гексозаминовый шунт). Глютамин и фермент фруктозо-6-фосфат аминотрансфераза необходимы для конверсии фруктозо-6-фосфата в глюкозамин-6-фосфат и для нормального функционирования этого шунта.

Свободные жирные кислоты оказывают ингибирующее влияние на окисление глюкозы (цикл Рэндла) и участвуют в поддержании и усилении состояния инсулинорезистентности. Нарушение пульсирующей секреции инсулина и его влияния на распределение глюкозы в организме также является фактором, способствующим инсулинорезистентности. При ИНЗД также имеет место нарушение инсулинорецепторного взаимодействия (уменьшение количества рецепторов к инсулину, снижение их аффинности), что сопровождается усилением клинических проявлений инсулинорезистентности и восстанавливается почти до нормы при снижении массы тела.

Помимо рецепторных, имеется значительное число пострецепторных механизмов, участвующих как в механизмах инсулинорезистенности, так и в механизмах развития диабета. Инициация передачи гормонального сигнала начинается с фосфорилирования b-субъединицы инсулинового рецептора, которое осуществляется тирозинкиназой. Это фосфорилирование, а затем поддерживающееся аутофосфорилирование рецептора инсулина необходимо для последующих этапов пострецепторного действия инсулина и, в частности, для активирования и транслокации глюкозных транспортеров (ГЛЮТ), наиболее важным из которых является ГЛЮТ-4. Экспрессия этого транспортера имеет место только в скелетных мышцах, мыщцах сердца и жировой ткани. Гликозилирование или уменьшение транслокации ГЛЮТ-4 сопровождается инсулиновой резистентностью.

Причиной инсулинорезистентности может быть мутация гена инсулинового рецептора. По мнению S. Taylor и D. Moller (1993), мутации инсулинового рецептора следует подразделять на V классов:1) мутации, приводящие к снижению скорости биосинтеза рецептора; 2)мутации, ухудшающие внутриклеточный транспорт и посттрансляционный процессинг ; 3) мутации, приводящие к дефектам связывания инсулина; 4) мутации, сопровождающиеся снижением рецепторой активности тирозинкиназы и 5) мутации, ускоряющие деградацию инсулинового рецептора. К I классу мутаций относятся бессмысленные мутации кодона 897, кодона 672 гена рецептора инсулина, сопровождающиеся значительным снижением уровня мРНК гена инсулинового рецептора. Выявлено более 30 точечных мутаций гена инсулинового рецептора, в том числе относящихся ко II классу и идентифицированных при различных формах диабета, включая ИНЗД, сопровождающихся инсулиновой резистентностью. Несколько мутантных рецепторов характеризуются дефектами посттрансляционной модификации. При этом такая мутация может сопровождаться дефектом транспорта рецептора к клеточной поверхности, снижением аффинности рецептора или никак не отражаться на функциональной активности рецептора. Среди описанных мутаций III класса следует отметить две мутации инсулинового рецептора, сопровождающиеся снижением способности связывания рецептора с инсулином (снижение аффинности) и мутацию, приводящую к повышению аффинности инсулинового рецептора. К IV классу мутаций относятся: а) мутации b-субъедиицы рецептора, приводящие к снижению инсулинстимулированной рецепторной тирозинкиназы (делеции экзона 17-22, мутации кодона 1109, мутации юкстамембранного домена, мутации, при которых резко снижается фосфорилирование IRS-1 или субстрата-1 инсулинрецепторной киназы и др.); б) мутации внеклеточного домена, также сопровождающиеся ингибированием тирозинкиназной активности; в) киназодефицитные мутации, сопровождающиеся снижением эндоцитоза инсулинрецепторного комплекса и нарушением обратной регуляции-”down – regulation”; г) киназодефицитные мутации, приводящие к инсулиновой резистентности. И, наконец, мутации глютамина460 (GLU460) относят к мутациям V класса, которые сопровождаются ускорением деградации инсулинового рецептора

Далее:

 

57. Валериана лекарственная.

Божественное непрерывное оздоровление-омоложение.

II. Передние корешково-спинальные артерии 1..

Кто чаще болеет.

Недоношенный ребенок и уход за ним.

Чтобы получше работал желудок наш....

Лечебное питание при постхолецистэктомическом синдроме.

 

Главная >  Публикации 


0.0006