Главная > Публикации
ПатогенезПатогенетическая роль вирусной инфекции в возникновении диабета находит подтверждение и в экспериментальных исследованиях. Показана возможность развития диабета у мышей после заражения их вирусом энцефаломиокардита М. Иммунофлюоресцентные исследования поджелудочной железы выявили наличие вирусов в ее островках, и была установлена зависимость проявлений диабета от количества некротизированных b-клеток. Однако, как показали дальнейшие исследования, более важным условием в развитии диабета в таких случаях является генетическая предрасположенность ткани островкового аппарата к повреждению, вызываемому вирусной инфекцией. У определенных генетически предрасположенных к диабету линий животных инокуляция вируса энцефаломиокардита М приводила к гипергликемии уже в острой фазе заболевания, тогда как у другой линии экспериментальных животных нарушения углеводного обмена под влиянием вирусной инфекции развивались менее регулярно. Инокуляция вируса Коксаки В4 у мышей приводит к инсулиту, и в течение первых 5 дней отмечается снижение уровня сахара в крови вследствие освобождения инсулина из дегенеративноизменных b-клеток. В последующие 2 нед содержание сахара в крови повышается до уровня, наблюдаемого у животных с экспериментальным диабетом. В островках Лангерганса выявляется лимфоидная инфильтрация. Более того, определение антител к вирусу Коксаки В4 в сыворотке крови больных диабетом I типа показало, что в 87% случаев выявляются высокие титры, тогда как у лиц пожилого возраста, не страдающих диабетом, антитела к вирусу Коксаки В4 обнаруживались в 65%. Было доказано, что вирус Коксаки В4 может быть причиной развития диабета у человека. Из поджелудочной железы мальчика, умершего вскоре после манифестации диабета, была выделена культура вируса Коксаки В4, которая при инокуляции мышам привела к развитию у них диабета, и вирусной антиген был обнаружен в некротизированных b-клетках поджелудочной железы подопытных животных. Отмечено, что через 1-2 года после эпидемии эпидемического паротита увеличивается число впервые выявленных случаев диабета у детей, а у некоторых больных уже в период заболевания эпидемическим паротитом могут появляться нарушения углеводного обмена вплоть до диабета и даже с кетоацидозом. Врожденная краснуха и вирусный гепатит нередко предшествуют развитию инсулинзависимого диабета. Вирусная инфекция ведет к поражению поджелудочной железы в виде инсулита, лимфоидной инфильтрации с последующей деструкцией островков Лангерганса. Возможно, что вирусная инфекция оказывает повреждающее действие на мембрану b-клеток, приводя к ее деструкции или изменяя антигенные свойства мембраны, и “включает” механизмы, осуществляющие аутоимммунные реакции, вызывая повреждение b-клеток и инсулиновую недостаточность. Возможно также, что вирусповреждающему действию предшествует повреждение мембраны b-клеток различными химическими веществами в незначительных концентрациях. У лиц с нарушенными репаративными процессами субпороговые концентрации токсических веществ облегчают последующее влияние вирусной инфекции на инициирование аутоиммунных механизмов развития заболевания. При наследственной предрасположенности к диабету внешние факторы (инфекции) играют разрешающую роль в развитии инсулиновой недостаточности и клинических проявлений диабета. Другие возможные внешние факторы, участвующие в патогенезе сахарного диабета, можно разделить на следующие группы: а) лекарства, химикалии и другие вещества (вакор, пентимидин, аллоксан, стрептозотоцин и др.); б) компоненты диеты (белок говяжьего альбумина, содержащийся в коровьем молоке и поступающий в организм ребенка при искусственном кормлении, копчености – копчёная баранина и другие копчёные продукты, содержащие N-нитрозосоединения). Перечисленные внешние факторы участвуют в патогенезе ИЗД посредством: 1) прямого токсического влияния на b-клетки, 2) триггирования или инициации аутоиммунной реакции к белкам b-клеток, 3) повышения чувствительности b-клеток к повреждению, 4) повышения потребности организма в инсулине при невозможности достаточной его секреции из-за повреждения b-клеток. Аутоимммунные нарушения. По многочисленным данным, ИЗД имеет много признаков, позволяющих отнести это заболевание к аутоимммунным: а) частое сочетание диабета с другими заболеваниями аутоиммунной природы, при которых доказано наличие аутоантител (аутоимммунный тироидит, диффузный токсический зоб, пернициозная анемия, Аддисонова болезнь и др.); б) наличие инсулита у больных, умерших вскоре после начала диабета; в) выявление у больных с ИЗД антител к антигенам островков поджелудочной железы и нарушения клеточно-опосредованного иммунитета по данным теста угнетения миграции лейкоцитов. У 15% больных с идиопатической хронической недостаточностью надпочечников (болезнь Аддисона) и у 7-10% больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы развивается ИЗД. Это в 30-50 раз чаще, чем в здоровой популяции. У больных, страдающих диабетом I типа, другие эндокринные аутоиммунные заболевания встречаются в 4-5 раз чаще по сравнению с лицами без диабета. В поджелудочной железе детей, которые умерли вскоре после развития у них диабета, обнаруживаются явления инсулита: инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками, избыточное количество гистиоцитов и полиморфно-ядерных лейкоцитов. Инсулиты выявляются в поджелудочной железе лиц не только молодого, но и более старшего возраста, страдающих ИЗД. Инсулиты не наблюдаются в поджелудочной железе у больных ИНЗД. Изучение реакции угнетения миграции лейкоцитов показывает, что у 50-54% больных, страдающих ИЗД, эта реакция положительная. По мере увеличения срока от начала заболевания интенсивность этой реакции снижается, что указывает на почти полную деструкцию b-клеток с исчезновением явлений инсулита. Антитела к антигенам островков поджелудочной железы выявляются у 50-70% больных ИЗД, тогда как в группе здоровых лиц они обнаруживаются лишь у 0,5%. В то же время среди больных, страдающих ИНЗД и получающих для компенсации нарушенного углеводного обмена пероральные сахаропонижающие средства, антитела к антигенам островков поджелудочной железы обнаружились у 8% обследованных, однако при прогрессирующих вариантах заболевания наличие антител может увеличиваться до 20%. Такие антитела отсутствуют у больных, страдающих раком поджелудочной железы, острым панкреатитом, желчнокаменной болезнью. Более того, антитела островков поджелудочной железы выявляются не только при явном ИЗД, но и у родственников больных, причем наиболее часто у родственников, имеющих идентичные системы HLA. Аутоантитела к антигенам островков поджелудочной железы являются иммуноглобулинами класса G. Следует указать, что при диабете I типа антитела класса LgM или LgA не обнаруживаются даже в случаях остро развившегося заболевания. Антитела к антигенам островков поджелудочной железы реагируют с антигенами островковой ткани и не являются специфичными только к b-клеткам, хотя и имеется незначительная перекрестная реакция с антигеном b-клеток. Другой особенностью антител к антигенам островков поджелудочной железы является закономерное снижение их количества по мере удлинения срока от начала развития диабета I типа. Если в первые месяцы от начала заболевания антитела выявляются у 70-90% обследованных, то через 1-2 года от начала болезни – лишь у 20 %. Длительное время существующие методики позволяли определять в сыворотке крови больных сахарным диабетом лишь 2 вида антител к антигенам островков поджелудочной железы: а) антитела к поверхностному антигену островков; б) цитоплазматические антитела. Цитоплазматические антитела к антигенам островков поджелудочной железы определяются методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием ткани поджелудочной железы человека с 0 (I) группой крови. В группе практически здоровых лиц цитоплазматические антитела выявляются в среднем у 0,01% обследованных, тогда как у больных диабетом I типа они обнаруживаются в 60-70% в течение нескольких недель после начала заболевания. В дальнейшем количество больных, имеющих этот вид антител, уменьшается до 20-40%, и через 15-20 лет от начала заболевания лишь у 5% больных ИЗД выявляются цитоплазматические антитела, причем почти все больные имеют антиген HLA-B8. У больных ИНЗД частота выявления этих аутоантител не отличается от того же показателя в контрольной группе. Таким образом, цитоплазматические антитела к антигенам островков поджелудочной железы являются своего рода маркером ИЗД. Появление таких антител у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе или у страдающих ИНЗД указывает на возможность развития ИЗД. Роль питания. Переедание и связанное с ним ожирение являются внешними факторами, способствующими развитию ИНЗД. При этой форме диабета более чем у 80% больных имеется ожирение различной степени. Употребление избыточного количества пищи приводит к гиперсекреции инсулина, повышение уровня которого в крови способствует уменьшению количества рецепторов к инсулину, что проявляется инсулинорезистентностью. Не исключено, что наряду с генетической предрасположенностью к нарушению секреции инсулина при данном типе диабета (см. ”Патогенез”) у этих лиц нарушены механизмы регуляции аппетита. Последние годы характеризовались значительными успехами в экспериментальной и клинической диабетологии, которые позволили лучше понять механизмы патогенеза инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗД, I тип), ИНЗД и поздних сосудистых осложнений диабета, как указывалось выше, являющихся основной причиной ранней инвалидизации и летальности при диабете. С момента проведения первых исследований (G. Bottazzo и соавт., 1971; J. Nerup и соавт., 1974), показавших, что ИЗД характеризуется наличием аутоантител к антигенам островка поджелудочной железы и, в частности, цитоплазматических (ICA) и клеточно-поверхностных (ICSA), установлена характерная поликлональная активация их образования при этом. Помимо указанных антител, при диабете I типа в сыворотке крови больных выявляются и другие антитела к антигенам островка поджелудочной железы: цитотоксические, к инсулину, проинсулину и к глютаматдекарбоксилазе. У больных, страдающих ИЗД, в сыворотке крови также определяются органоспецифические аутоантитела к тироглобулину, к пероксидазе щитовидной железы, к париетальным клеткам желудка, к внутреннему фактору Кастла, к клеткам коры надпочечника, антилимфоцитотоксические, к тубулину, активину, к иммуноглобулинам (Ig G Ab) и неорганоспецифические аутоантитела: антиядерные, к гладкомышечным волокнам, фибробластам, ретикулярные и митохондриальные, а при лечении инсулином – антитела к экзогенному инсулину, глюкагону, соматостатину, панкреатическому полипептиду. Значимость и роль перечисленных аутоантител в деструкции b-клеток остается не полностью установленной. Многие исследователи считают, что указанные аутоантитела следует рассматривать как эпифеномен или как маркеры ИЗД. Наибольшее прогностическое значение имеют антитела к глютаматдекарбоксилазе, особенно у лиц пожилого возраста. Показано, что антитела к глютаматдекарбоксилазе с мол. м. 65 кДа могут представлять аутоантиген и, естественно, иметь инициирующее значение в механизмах аутоиммунного процесса островков поджелудочной железы. Большинство же исследователей считают, что аутоантитела являются лишь свидетельством аутоиммунных процессов в организме и непосредственно не вовлечены в механизмы деструкции b-клеток. Из островка и b-клеток поджелудочной железы выделены в чистом виде и идентифицированы следующие антигены: цитоплазматический или ICA антиген с мол. м 69 кДа; глютаматдекарбоксилаза (ГАД 65 и ГАД 67); белок 38 кДа, мембраны секреторной гранулы; антиген 37/40 кДа, не относящейся к ГАД; карбоксипептидаза Н с мол. м. 52 кДа; периферин с мол. м. 58 кДа; глюкозный транспортер II типа (ГЛЮТ-II), ICA 69 (Pm-1); белок температурного шока (65 кДа); белок с мол. м. 69 кДа с перекрестной реакцией к ABBOS белку (фрагмент бычьего альбумина). Генетическая предрасположенность к ИЗД связана с определенными генами HLA-системы, тогда как при ИНЗД этой связи не наблюдается. Эти различия касаются связи диабета с определенными антигенами системы HLA, часть которых сопряжена с генами или детерминантами иммунного ответа. Антигены системы HLA располагаются на небольшом участке 6-й аутосомной хромосомы, которая представляет менее 1/1000 общего генома человека. В этой хромосомной области располагается в тесной взаимосвязи большинство локусов гистосовместимости. На 6-й хромосоме идентифицировано 5 локусов: A, B, C, D и DR. Считается, что локус А контролирует 20 антигенов, локус В-32, локус С-6, локус D-11 и локус DR-7 антигенов системы HLA. Антигены локусов А, В, С и DR определяются серологическими методами, а локуса D – более сложной методикой с применением смешанной культуры лимфоцитов. Антигены локусов А, В и С обнаруживаются во всех клетках организма, содержащих ядра, тогда как антигены локуса D (DR, Drw) выявляются в клетках, способных образовать антитела, т.е. в В-лимфоцитах, а также в макрофагах. Большинство исследователей считают, что рядом с генами HLA расположен ген (Ir), специфически контролирующий иммунный ответ организма. Кроме того, в этом участке хромосомы, расположенном между локусами В и D, находятся гены, ответственные за синтез второго и четвертого компонентов комплемента, а также фактора В, или пропердина. В настоящее время показано, что генетическая предрасположенность к ИЗД связана с определенными генами системы HLA, тогда как при ИНЗД этой связи не наблюдается. В последние годы установлено, что у больных, страдающих ИЗД, чаще выявляются два антигена HLA: B8 и В15, причем в западноевропейских популяциях этот тип диабета сочетается со специфическими аллелями В8 и В15, тогда как в США – В8. Проведенные нами совместно с Ю. М. Зарецкой (1981) исследования показали большую фенотипическую частоту антигена В8 у больных ИЗД по сравнению с группой больных ИНЗД, а показатель относительного риска ИЗД при обладании этим антигеном значительно выше (в 5,8 раза), чем при ИНЗД. Возможность развития диабета в 21/2-3 раза выше у лиц, имеющих антигены HLA B15 и B8 (одновременное наличие В15 и В8 увеличивает риск заболевания в 8-9 раз), по сравнению с лицами, не имеющими указанных антигенов. Изучение локуса D показало, что диабет I типа преимущественно сочетается с наличием антигенов Dw3, Drw3, Dw4 и DRw4, тогда как антиген Drw2 является маркером относительно небольшого риска возникновения ИЗД. Наследование инсулинзависимого диабета, вероятно, определяется группой генов, а не одиночным геном; возможно также, что определенная группа генов высокого риска обеспечивает рецессивный тип наследования. Не исключено, что имеются два гена (или две группы генов), способствующие развитию болезни, детерминируя предрасположенность b-клеток поджелудочной железы к повреждению. Математические модели, построенные с учетом связи диабета с антигенами системы HLA, свидетельствуют о реальности полигенного типа наследования диабета I типа. Наследование предрасположенности к ИЗД – довольно сложный процесс, и в передачу предрасположенности или резистентности к диабету вовлечены несколько генов HLA-системы. Более того, различные аллели одного и того же гена сочетаются с разными патогенетическими механизмами и различные гаплотипы – с разной предрасположенностью к ИЗД. Предрасположенность к ИЗД сочетается со следующими гаплотипами: HLA-DR3, DQw2 (или DQB1*0201) и HLA-DR4, DQw8 (или DQB1*0302). Наиболее четкая ассоциация ИЗД наблюдается с генами локуса DQA1*0501 – DQB1*0302). Аллель DQB1*0302 – в 57 положении b-цепи локуса DQ отсутствует аспарагиновая кислота (Asp). Аллель DQA1*0501 – в 52 положении a-цепи локуса DQ имеется остаток аргинина (Arg). Однако до сих пор нет единодушного мнения относительно исключительной роли генов системы HLA в предрасположености к развитию сахарного диабета. Об этом свидетельствуют многочисленные данные о том, что в различных этнических группах предрасположенность к ИЗД сочетается с некоторых гаплотипами генов системы HLA. Например, многие авторы указывают, что аллель DR4, сочетающаяся с DQA1*0301, достоверно положительно сочетается с ИЗД во многих, но не во всех расах. А в китайской расе эта аллель полностью нейтрализует предрасположенность к диабету. Другая аллель DQB1*0201 положительно сочетается практически во всех расах за исключением японцев. Это позволяет считать, что предрасположенность к ИЗД, сочетающаяся с определенными генами HLA, является комплексной. Видимо, аллели локуса DQ (гетеродимеры) имеют определенные детерминанты предрасположенности к ИЗД, которые “работают” лишь в сочетании с другими генами как внутри локуса HLA (полиморфные гены I и III класса, ТАР гены), так и вне его (ген инсулина, локализованный на 11-й хромосоме, и др.). Локус генов HLA (6-я хромосома) принято называть ИЗД 1, тогда как область гена инсулина (11-я хромосома) – ИЗД 2. Обе области указанных генов имеют высокую значимость в предрасположенности к диабету. Кроме того, в наследование ИЗД, помимо генов HLA- cистемы (6-я хромосома), вовлечены ген инсулина (11-я хромосома), ген, кодирующий тяжелую цепь иммуноглобулинов (14-я хромосома); ген b-цепи Т-клеточного рецептора (7-я хромосома); гены Kidd группы крови (18-я хромосома) и др. Патогенез Со времени исследований О. Минковского (O. Minkowski) и Дж. Меринга (J. Von Mering) (1889-1892), которые вызывали диабет у собак путем удаления у них поджелудочной железы, установлено что недостаточность секреции инсулина является одним из факторов, необходимых для развития диабета. Однако механизм инсулиновой недостаточности при ИЗД и ИНЗД различен. При ИЗД масса и размеры поджелудочной железы меньше, чем у лиц, не больных диабетом или страдающих ИНЗД. Количество и объем островков у больных диабетом I типа, а также количество инсулина, экстрагируемого из поджелудочной железы, у этих больных снижено по сравнению с нормой. Некоторые авторы называют такие островки “атрофическими”, так как в них количество b-клеток резко уменьшено. С помощью иммуноцитохимических методов показано, что такие островки состоят из a-клеток (70%) и d-клеток (около 30%), причем a- и d-клетки обнаруживаются и в ацинозной ткани железы. Наряду с такими островками в поджелудочной железе больных ИЗД встречаются отдельные островки, в которых выявляются признаки гиперплазии b-клеток и признаки, указывающие на повышение активности оставшихся b-клеток – дегрануляция и увеличение ядра клеток. Однако количество b-клеток составляет менее 10% от общего их количества, выявляемого в поджелудочной железе практически здоровых лиц. При ИНЗД поджелудочная железа и ее островковый аппарат практически не отличаются от таковых у лиц соответствующего возраста без нарушения углеводного обмена. Островки менее компактны, выявляется дольчатость железы вследствие развития фиброзной ткани, может быть незначительное снижение числа b-клеток, однако соотношение a-, b-, d- и РР-клеток не изменено. Почти во всех случаях в поджелудочной железе обнаруживаются явления гиалиноза, что крайне редко встречается при ИЗД. Признаком функциональной недостаточности b-клеток при ИНЗД является уменьшение размера ядер клеток, комплекса Гольджи и эндоплазматической сети, что, вероятнее всего, связано с развитием склероза сосудов, фиброза и гиалиноза островков. Эти изменения выявляются в большей или меньшей степени в поджелудочной железе лиц пожилого возраста при отсутствии нарушения углеводного обмена. Недостаточность b-клеток при ИНЗД может быть следствием снижения чувствительности этих клеток к глюкозе (недостаток глюкорецептора), нарушения процессов вхождения кальция в В-клетку, его связывания с кальмодулином, изменения микротубулярно-микроворсинчатой системы, дефекта фибриллярных белков цитоплазмы. Диабет I типа в зависимости от механизма развития можно подразделить на два подтипа: аутоиммунный и вирусиндуцируемый. Механизмы патогенеза ИЗД представлены на схеме 31 Далее: "Клятва Гиппократа". Глава 5. Повреждения острыми предметами. Phosphorus - фосфорус. Разминка. Божественное непрерывное оздоровление-омоложение системы дыхания. Культ бобов мескаля. Гломус. Главная > Публикации 0.0013 |