Главная >  Публикации 

 

Тимоаналептики (антидепрессанты)



Механизмы действия антидепрессантов во многом зависят от их химической структуры. В группе циклических препаратов различают:

а) трициклические соединения: амитриптилин, дезипрамин (пертрофтан), доксепин (синекван), имипрамин (мелипрамин), кломипрамин (анафранил), протиаден (доксепин), триацетамин (герфонал), тианептин (коаксил) и др.; б) тетрациклические соединения: мапротилин (лудиомил), метралиндол (инказан), миансерин (леривон), пиразидол (пирлиндол) и др.; в) бициклические соединения: номифензин (линамифен), флуоксетин (флуоксетин-акри, прозак, портал) и др.; г) моноциклические соединения: вилоксазин (эмовит); д) атипичные циклические соединения: амоксапин (асендис), тразодон (дезирил) и др.

Трициклические и тетрациклические антидепрессанты блокируют обратный нейрональный захват НА и 5-НТ, увеличивая таким образом количество этих нейротрансмиттеров в синапсе. В целом третичные амины более эффективно ингибируют обратный захват 5-НТ, а вторичные — НА. Эти вещества блокируют многие рецепторы, включая холинергические, гистаминергические, а также ?1- и ?2-адренорецепторы. Третичные соединения вызывают значительно чаще, чем вторичные амины (нортриптилин, дезипрамин) седативный эффект, сухость во рту, запор и ортостатическую гипотензию. Хотя многочисленные побочные эффекты третичных аминов затрудняют их применение при депрессиях, они нередко используются при лечении других состояний (при аллергическом зуде, язве желудка и др.). Их также назначают при лечении болевых синдромов.

При первоначальном выборе препарата в группе трициклических антидепрессантов более предпочтительны вторичные амины — нортриптилин и дезипрамин, чем третичные. У этих препаратов значительно меньшая седативная и антихолинергическая активность, в связи с чем они лучше переносятся больными.

Как большинство жирорастворимых препаратов, циклические антидепрессанты хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, в основном в тонкой кишке. Благодаря наличию антихолинергических свойств принятые в больших дозах, они могут замедлять кишечную перистальтику и время опорожнения желудка, что приводит к замедленной и неравномерной абсорбции как самих антидепрессантов, так и других средств, принятых одновременно. Антидепрессанты, как правило, применяются внутрь, однако некоторые из них можно вводить и парентерально (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин и др.), особенно при тяжелых депрессиях или у больных с анорексией.

Максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается через 2—8 ч после приема внутрь, но может наблюдаться и позже, через 12 ч, что не коррелирует с началом клинического эффекта. Показано, что седативный эффект может появиться через несколько часов после приема препарата внутрь, анксиолитический — в течение нескольких дней регулярного лечения, но для появления антидепрессивного действия требуются недели (в среднем 7—28 дней). Причины такой разницы в сроках развития клинических эффектов неясны. Оценку эффективности антидепрессивного действия рекомендуют проводить не раньше чем через 4—6 нед регулярного приема.

Циклические антидепрессанты обладают высокой способностью связываться с белками не только плазмы (85—90 %), но и с компонентами тканей. Последним объясняется их большой объем распределения, который в среднем равняется 10—50 л/кг. Это означает, что после достижения равновесного состояния основное количество препарата находится в тканях организма, а не в плазме крови, где он обнаруживается лишь в незначительных количествах.

Антидепрессанты способны конкурировать с другими препаратами за связь с белками плазмы. Этим в том числе можно объяснить значительную разницу в концентрации свободной фракции препарата при одной и той же дозе и несоответствие между концентрацией всего препарата в крови и клиническим эффектом. Концентрации этих веществ в плазме, которые, как предполагается, соответствуют удовлетворительному антидепрессивному эффекту, находятся в диапазоне 50—300 мг/мл. Появление токсических эффектов этих препаратов можно ожидать при повышении их концентрации в плазме свыше 1 мкг/мл, однако они могут возникать и при концентрации в 2 раза меньшей.

Циклические антидепрессанты в значительной степени подвержены эффекту первого прохождения, чем и объясняется их низкая биодоступность. Так, только 34—48 % нортриптилина, 53 % имипрамина и 1—25 % протриптилина достигают системного кровотока, тогда как остальное количество препаратов инактивируется ферментными системами печени уже при первом прохождении через нее.

Биотрансформация циклических антидепрессантов проходит в несколько этапов. Сначала происходит деметилирование боковой цепи, в результате чего образуются фармакологически активные монометильные производные, зачастую применяемые как самостоятельные препараты. Так, имипрамин превращается в дезимипрамин, а амитриптилин — в нортриптилин, доксепин — в нордоксепин. Затем происходит гидроксилирование кольца (с чем связана определенная потеря фармакологической активности), конъюгация промежуточных соединений с глюкуроновой кислотой и экскреция образовавшихся неактивных соединений. Степень гидроксилирования регулируется активностью ферментов печени, а также генетическими факторами.

Активные метаболиты циклических антидепрессантов могут иметь фармакокинетические и фармакодинамические свойства, отличные от свойств препаратов предшественников. Так, метаболиты дезимипрамина обладают определенной способностью блокировать захват аминов и оказывать значительный кардиодепрессивный эффект. Известно, что концентрация деметилированных производных может достигать или даже несколько превышать концентрацию препаратов предшественников. В настоящее время трудно оценить, какой вклад вносят эти метаболиты в активность основного препарата.

Полная инактивация и элиминация циклических антидепрессантов происходит в течение нескольких дней. Их период полувыведения составляет от 20 ч для амитриптилина до 80 ч для норфлуоксетина. Период полувыведения N-деметилированных производных (первый этап биотрансформации) циклических антидепрессантов по меньшей мере вдвое больше T1/2 соответствующих третичных аминов. Таким образом, большинство циклических антидепрессантов инактивируется и элиминируется в течение 1 нед после прекращения их приема, кроме длительно действующих протриптилина и флуоксетина при нормальном режиме приема, а также за исключением случаев передозировки короткодействующих циклических антидепрессантов.

Достаточно длительный период полувыведения большинства препаратов и большой терапевтический индекс позволяют постепенно переходить с дробного приема суточной дозы к однократному, назначаемому обычно на ночь.

Метаболизм циклических антидепрессантов ускорен у детей и замедлен у людей старше 60 лет по сравнению с лицами среднего возраста. С этим связана большая подверженность пожилых больных антихолинергическим реакциям (особенно запору, задержке мочеиспускания).

Большое влияние на уровень биотрансформации оказывают средства, индуцирующие печеночные ферменты. Поэтому курящие пациенты, а также принимающие алкоголь или барбитураты имеют более низкие плазменные концентрации циклических антидепрессантов. Напротив, средства, угнетающие ферменты печени (нейролептики, оральные контрацептивы, некоторые стероиды), удлиняют T1/2 антидепрессантов и повышают риск развития побочных реакций?

Установлено, что при любой психической патологии в той или иной степени нарушается функция серотониновой системы проведения нервного импульса. Заинтересованность серотониновых синапсов была выявлена при различных депрессивных расстройствах, тревоге и панике, обсессивно-компульсных расстройствах и алкоголизме. На этих фактах основан поиск веществ, преимущественно влияющих на обмен серотонина и выделение новых типов серотониновых рецепторов. Хотя серотонин участвует в развитии различных состояний, новый тип активных веществ, влияющих преимущественно на серотонинергическую систему, был отнесен к классу антидепрессантов, образовавших новое поколение препаратов-ингибиторов обратного захвата серотонина. Если классические трициклические антидепрессанты (амитриптилин, мелипрамин и др.) ингибируют обратный захват моноаминов в целом, оказывая выраженное влияние на холинергическую систему, то средства следующего поколения имеют большое сродство к серотониновым структурам. Определенной селективностью действия обладает блокатор ?1-2-адренорецепторов миансерин, который опосредованно влияет и на серотониновую нейротрансмиссию, что клинически выражается в антидепрессивном и выраженном седативном эффектах.

Первыми препаратами, избирательно ингибирующими обратный захват серотонина, были флувоксамин и флуоксетин, затем появились сертралин, циталопрам и ряд других. При сходстве механизма действия препараты имели разную химическую структуру и фармакокинетические показатели. Так, самым долгоживущим препаратом оказался флуоксетин, период полувыведения которого (с учетом активного метаболита) составляет 7—15 дней. Период полувыведения остальных препаратов этого ряда не превышает 66 ч (включая активный метаболит). Наиболее короткий период полувыведения у флувоксамина — 15 ч. Однако корреляции между этими показателями и особенностями клинического эффекта препаратов обнаружить не удалось.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина оказались приблизительно равны по эффективности классическим антидепрессантам. Однако они значительно более безопасны, чем неселективные антидепрессанты. Это касается не только частоты побочных эффектов (при приеме селективных антидепрессантов в основном встречаются тошнота, понос, головная боль), но и их выраженности. Большое значение уделяется возможности передозировки препаратов. При повышении терапевтической дозы селективных антидепрессантов даже в сотни раз исход не бывает фатальным, в то время как для препаратов неселективного действия уже десятикратное превышение дозы чаще всего оказывается смертельным.

Относительно недавно были созданы препараты, избирательно влияющие на различные группы постсинаптических рецепторов. Новой группой являются селективные обратимые ингибиторы МАО-А, тормозящие биотрансформацию норадреналина и серотонина. Наиболее известные из них — моклобемид и броферомин, а также отечественный препарат бефол. Препараты этой группы не оказывают действия на МАО-В. Таким образом, допаминергическая система остается интактной. Спектры клинической активности ингибиторов обратного захвата серотонина и селективных обратимых ингибиторов МАО-А сходны. Эти препараты оказались эффективными при депрессивных расстройствах, включая дистимию, тревогу, обсессивно-компульсивные расстройства и некоторые другие состояния.

Фармакокинетика антидепрессантов генетически детерминирована, что было подтверждено в исследованиях на монозиготных близнецах. Значительные колебания межиндивидуальных фармакокинетических показателей являются характерной чертой этой группы препаратов. Так, период полувыведения, например, нортриптилина при одной и той же дозе препарата может различаться в 5 раз (T1/2 = 18—92 ч). Связь нортриптилина с белками такова, что колебания концентрации свободной фракции препарата достигают двукратного размаха. Это в свою очередь определяет кратный разброс значений объема распределения. В связи с этим неудивительно, что концентрации препарата в крови при равновесном состоянии могут различаться в 5—30 раз при одной и той же дозе.

Нестабильность межиндивидуальных фармакокинетических показателей усугубляется слабой корреляцией между концентрацией препаратов в крови и их антидепрессивным эффектом. Хорошая концентрационная связь существует лишь в отношении антихолинергического действия антидепрессантов. Принимая во внимание эти данные, становится понятно, что определение концентрации антидепрессантов в крови не имеет надежной предсказательной ценности как в отношении лечения, так и для контроля за передозировкой.

Циклические антидепрессанты экскретируются в основном почками (около 70 %) в виде неактивных продуктов метаболизма и частично желчью через кишечник (около 30 %). В неизмененном виде экскреция почками не превышает 5 %. В связи с этим их применение при почечной недостаточности считается безопасным и не требует коррекции дозы.

Благодаря высокой связи с тканевыми и плазменными белками и большому объему распределения антидепрессанты плохо диализируются, что исключает гемодиализ как метод лечения передозировки.

При циррозе печени отмечается снижение клиренса циклических антидепрессантов, в связи с чем повышается риск развития подавляющего действия препаратов на ЦНС.

Циклические антидепрессанты способны экскретироваться грудным молоком. Подсчитано, что новорожденный ребенок может получать за сутки около 1 % дозы, принятой матерью. Однако до сих пор неясно, будет ли такая доза иметь клинически значимые последствия.

Специально проведенные в Федеральном центре пограничной психиатрии А.С. Аведисовой (1998) исследование особенностей действия психоаналептиков группы антидепрессантов и ноотропов, а также гипнотиков у больных с пограничными психическими расстройствами позволило выявить закономерности их фармакотерапевтического действия и на этой основе разработать пути наиболее рационального клинического применения.

При этом установлено следующее:

1. Оценка переносимости психотропных препаратов больными с пограничными психическими расстройствами имеет ведущее значение для прогнозирования конечного терапевтического результата. С учетом этого оптимизация психофармакотерапии заключается не только в усилении собственно психотропного симптоматического действия («польза лечения»), но и в повышении переносимости лекарственных препаратов («риск лечения»).

Клинико-терапевтический подход к оценке роли «эффективности» и «переносимости» при лечении депрессивных расстройств невротического уровня антидепрессантами трех поколений, отличающихся по мощности, психофармакологическому спектру и механизму действия, — трициклических (амитриптилин, досулепин), гетероциклических (мапротилин, миансерин), ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, сертралин) — выявил ассоциированное снижение толерантности как к терапевтическому, так и к побочному действию препаратов:

- повышение чувствительности к терапевтическому действию проявляется высокой эффективностью терапии, отмечающейся уже на 4-й неделе лечения трициклическими, гетероциклическими антидепрессантами и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина соответственно в 74, 73 и 73 % случаев, а к 6-й неделе, достигающей соответственно 85, 87 и 85 %. Различия в эффективности терапии, а также в динамике отдельных симптомов (тревоги/соматизации, психомоторной ретардации, когнитивных нарушений, диссомнии), выявляемые в течение первых 3 нед лечения отдельными тимоаналептиками, становятся статистически недостоверными с 4-й недели их курсового применения; - повышение чувствительности к побочному действию антидепрессантов проявляется широким спектром соматических, неврологических, психических и других нежелательных явлений, возникающих и преобладающих уже на ранних этапах терапии.

2. Переносимость терапии антидепрессантами зависит от количества, времени преимущественного возникновения и спектра побочных эффектов:

- средняя частота побочных эффектов у одного больного убывает в ряду: трициклические (3,68) — гетероциклические (2,54) — ингибиторы обратного захвата серотонина (1,92); - возникновение побочных эффектов при лечении трициклическими и гетероциклическими антидепрессантами не ограничено определенным временным периодом, тогда как их появление при терапии ингибиторами обратного захвата серотонина примерно в 2 раза чаще наблюдается в первые 2 нед лечения; - качественный анализ спектра побочных расстройств позволяет выделить два их гипотетических типа — экстенсивный и интенсивный, соотношение которых имеет первостепенное значение в оценке степени переносимости конкретного антидепрессанта.

Экстенсивный тип (менее благоприятный) характеризуется расширением круга симптоматики из-за присоединения к психопатологическим расстройствам соматоневрологических нарушений, что отягощает психическое состояние больных; риском развития жизнеопасных состояний (задержка мочеиспускания, аритмия, коллапс, судороги и др.); появлением ятрогении и ипохондрической фиксации пациентов на соматических расстройствах; необходимостью дополнительных консультаций врачей общего профиля и назначения соматотропных препаратов; возможностью возникновения несогласия и отказа больного от терапии; усложнением и удорожанием процесса лечения.

Интенсивный тип (более благоприятный) характеризуется усложнением или утяжелением психопатологической симптоматики, имманентной состоянию больных; меньшим риском развития жизненно опасных состояний; купированием побочных расстройств психотропными препаратами; отсутствием необходимости в дополнительных консультациях врачей общего профиля и меньшей нуждаемостью в соматотропных препаратах; снижением риска несогласия и отказа больного от терапии; незначительным усложнением и удорожанием процесса лечения.

3. Соотношение экстенсивного и интенсивного типов в спектре побочных расстройств тимоаналептиков определяется нарастанием доли более благоприятного интенсивного типа за счет уменьшения экстенсивного типа в ряду: трициклические (25 %) — гетероциклические (31 %) антидепрессанты — ингибиторы обратного захвата серотонина (40 %). В соответствии с этим уменьшается количество дополнительных консультаций врачами общего профиля (соответственно — 27, 19, 8 %) и снижается количество отказов пациентов от продолжения терапии (соответственно — 9, 6, 2 %).

Исходя из полученных данных, А.С. Аведисова пришла к заключению, что ингибиторы обратного захвата серотонина являются наиболее предпочтительной группой антидепрессантов при лечении больных с депрессивными расстройствами невротического уровня. Патогенетический подход к психофармакотерапии больных с тревожными расстройствами (генерализованными и паническими) показывает взаимообусловленность этиопатогенетических механизмов их формирования, реализующихся на клинико-психологическом и нейробиологическом уровнях. При этом выделено два механизма возникновения тревожных расстройств, каждый из которых вовлекает специфические для него патопсихологические и патобиологические звенья, формируя при этом целостную реакцию всего организма.

1-й — компенсаторный механизм при генерализованных тревожных расстройствах заключается в гомогенности тревоги по отношению к особенностям личности, преимущественно психогенном и более раннем начале заболевания, постоянном и непрерывном ухудшении расстройств, эрготрофных тенденциях, осознанной тревоге, отсутствии психологического конфликта, нормальной компенсации, сопряженности работы полушарий мозга, высоких адаптационных возможностях ЦНС, корреляционных связях с показателями катехоламиновой нейромедиации; 2-й — конфликтный механизм при панических расстройствах заключается в гетерогенности тревоги по отношению к особенностям личности, преимущественно аутохтонном и более позднем начале заболевания, остроте и приступообразности течения расстройств, трофотрофных тенденциях, неосознанной тревоге, патологической компенсации, наличии психологического конфликта, нарушении сопряженности работы полушарий мозга, низких адаптационных возможностях ЦНС, корреляционных связях с показателями как катехоламиновой, так и серотониновой систем.

Оптимального терапевтического воздействия при психофармакотерапии больных с депрессивными расстройствами возможно достичь при использовании как «быстрых» неспецифических, так и «медленных» специфических клинико-фармакологических эффектов. Время их появления и продолжительность действия являются исходными данными для разработки рекомендаций по применению различных психотропных средств. В частности, фармакодинамический подход к анализу действия препаратов показал как «быстрые», так и «медленные» эффекты. Именно с их взаимодействием можно связать индивидуальную эффективность антидепрессантов, особенно в первые 2 нед терапии. Важно подчеркнуть, что время появления побочных эффектов антидепрессантов, как правило, совпадает с периодами терапии, характеризующимися преобладанием психостимулирующего эффекта над транквилизирующим

Далее:

 

Заболевания десен, полости рта.

Традиционные талисманы для соответствующих знаков зодиака.

Структуры автономии.

Глава 3. чистка печени..

1.3.2. Бессознательное.

Серое и белое вещество головного мозга.

Лечебная физическая культура при бронхите.

 

Главная >  Публикации 


0.0015