Главная >  Публикации 

 

Гнойный тироидит



Биосинтез тироидных гормонов полностью находится под контролем ТТГ. Установлено, что взаимодействие ТТГ с соответствующим рецептором активирует аденилатциклазу и накопление цАМФ. В активировании аденилатциклазы принимает участие также специфический белок Gs, т.е. ГТФ-связывающий белок. В щитовидной железе человека также активируется фосфолипаза С и гидролиз фосфатидил инозитол 4,5-бифосфата. Если у животных (собаки) ТТГ стимулирует все этапы биосинтеза тироидных гормонов (захват и транспорт йода, синтез тироглобулина, органификацию йода, синтез и высвобождение тироидных гормонов), то у человека в процессах органификации и синтеза тироидных гормонов, помимо ТТГ, участвует фосфолипаза С и Са++-ионизированный кальций. цАМФ участвует также в процессах стимуляции экспрессии генов, контролирующих синтез белка, осуществляющего транспорт йода, а также генерацию перекиси водорода, тироидную пероксидазу и тироглобулин (E. Raspe и J.E. Dumont, 1995). Кроме того, действие ТТГ и цАМФ на пролиферацию и функцию тироцитов опосредуется при обязательном присутствии ИФР-1 (пермиссивное действие)

Сравнительно недавно было показано, что йодная недостаточность сама по себе приводит к развитию зоба и нарушению функции щитовидной железы, причем выраженность этих нарушений находится в прямой зависимости от степени йодной недостаточности в организме. При этом снижается количество интратироидального йода и увеличивается отношение МИТ к ДИТ, Т3 к Т4. Повышается уровень ТТГ в сыворотке крови. Наряду с увеличением щитовидной железы появляются симптомы гипотироза. В случае наличия йодной недостаточности с момента рождения имеет место выраженная степень гипотироза, вплоть до кретинизма.

Поступившие из щитовидной железы в кровь Т3 и Т4 связываются с белками крови (тироксинсвязыающий глобулин, транстиретин или тироксинсвязывающий преальбумин и альбумин), осуществляющими транспортную функцию.

Тироксинсвязывающий глобулин синтезируется в печени и имеет мол. м. 57 кДа. Он является главным белком, связывающим тироидные гормоны в крови. Показано, что более 70% всех тироидных гормонов транспортируются в связанном с этим белком состоянии. Молекула тироксинсвязывающего глобулина включает 4 углеводных цепи и около 10 сиаловых кислот. Она имеет одно связывающее место для Т4 или Т3. Тироксинсвязывающий глобулин связывает и транспортирует 75% тироксина и 85% трийодтиронина. Период его полураспада 5 дней и скорость разрушения 15 мг/сут. Концентрация тироксинсвязывающего глобулина в крови составляет 16-29 мкг/мл или 286-552 нмоль/л. Тироксинсвязывающий глобулин более прочно связывает тироксин, в то время как связь с трийодтиронином в 4-5 раз слабее по сравнению с Т4.

Транстиретин (тироксинсвязывающий преальбумин) имеет мол. м. 55 кДа и относится к глобулярным полипептидам. Его период полураспада составляет 2 дня и скорость разрушения 650 мг/сут. Концентрация транстиретина в крови составляет 120-240 мг/л или 2250-4300 нмоль/л. Этот белок связывает около 10-15% Т4 и менее 5% Т3. Прочность связи транстиретина с тироксином значительно уступает связи тироксинсвязывающего глобулина с Т4. Связь же транстиретина с Т3 очень слабая и его способность связывать Т3 в 10 раз ниже по сравнению с Т4.

Альбумин имеет период полураспада 15 дней, скорость разрушения 7000 мг/сут. В связи с высокой концентрацией в сыворотке крови (3500 мг/100мл) альбумин обладает большой связывающей способностью и связывает около 10% Т4 и несколько меньше Т3. Его связь с тироидными гормонами наименее прочная из всех трех белков-транспортеров тироидных гормонов. Поэтому он является основным источником свободных тироидных гормонов на периферии. При циррозе печени, который сопровождается гипоальбуминурией, наблюдается сниженное содержание Т3 и Т4 в сыворотке крови, но при этом свободная фракция Т3 и Т4 в пределах нормы и у больных остутствуют клинические проявления гипотироза.

Таким образом, большая часть тироидных гормонов, а именно 99,96% Т4 и 99,6% Т3 находится в связанной с белками крови форме. Свободная фракция составляет лишь 0,04% для Т4 и 0,4% для Т3 и именно она обусловливает биологическое действие тироидных гормонов.

Необходимо отметить, что встречаются наследственные заболевания, при которых нарушается синтез транспортных белков. Их изменение выражается либо увеличением количества белков в 3-5 раз, либо их снижением вплоть до полного отсутствия, либо возникновением чрезмерно прочной связи между тироксином и белком. Врожденная недостаточность тироксинсвязывающего глобулина встречается у 1:2500-3000 новорожденных в виде 2 форм: почти у 40% коренных жителей Австралии; у африканских пигмеев, жителей Микронезии и Индонезии. Обе формы передаются Х-связанным путем. Характерным для этих состояний является низкое содержание Т3 и Т4 в сыворотке крови, но при этом отсутствуют клинические признаки гипотироза, так как концентрация свободного Т3 и Т4 в пределах нормы. Описаны больные с высоким содержанием Т4 и Т3 вследствие повышенного образования тироксинсвязывающего глобулина. Однако при нормальном уровне свободного Т3, Т4 и ТТГ у них имеет место эутироидное состояние. Описаны также семейные наблюдения, при которых повышенный уровень общего Т4 сочетается с высоким содержанием транстиретина в крови и нормальной концентрацией свободного Т3 как результат повышенного содержания транстиретина. При этом указанная патология у некоторых членов семьи сочетается с глюкагономой или другой опухолью островка поджелудочной железы. И, наконец, описана семейная дисальбуминемическая гипертироксинемия, наследуемая аутосомно-доминантным путем, проявляющаяся высоким уровнем общего Т4, при нормальной концентрации свободного Т4 в сыворотке крови. При этой патологии альбумин имеет селективную повышенную аффинность лишь к Т4, тогда как связывание его с Т3 в пределах нормы. Клинически такие больные находятся в эутироидном состоянии.

Роль белков, связывающих тироидные гормоны, в организме велика. Они связывают избыточное количество этих гормонов, ограничивая в строгих пределах фракцию свободных гормонов, и тем самым, с одной стороны, предупреждают потерю их через выделительную систему (печень и почки), а с другой стороны- регулируют скорость доставки тироидных гормонов на периферию, где они оказывают основное метаболическое действие.

Чем вызвано наличие нескольких видов тироксинсвязывающих белков? Тироксинсвязывающий глобулин, как указано выше, связывает наиболее прочно по сравнению с другими белками как Т4, так и Т3 и является стабильным, относительно инертным резервуаром тироидных гормонов. Транстиретин и альбумин представляют собой как бы лабильную фракцию тироидных гормонов, способную поставить при различных стрессовых ситуациях необходимое количество свободных тироидных гормонов. Различная степень связывания Т3 и Т4 с тироксинсвязывающими белками объясняет, хотя бы частично, более быстрое периферическое действие Т3.

Концентрация тироксинсвязывающих белков может изменяться под влиянием различных факторов. Так, повышению содержания этих белков способствуют прием эстрогенов, беременность, гипотироз, острый инфекционный гепатит. Снижение тироксинсвязывающего глобулина наблюдается при лечении глюкокортикоидами, андрогенами, а также при циррозе печени, нефротическом синдроме, тиротоксикозе и недостаточности белкового питания.

Наибольшее биологическое значение имеет Т3, который активнее Т4 в 4-5 раз. В течение длительного времени считалось, что Т4 и Т3 в равной степени принимают участие в обмене веществ. Однако было показано, что на периферии Т4 конвертируется (переходит) в Т3 и биологическое действие тироидных гормонов более чем на 90-92% осуществляется за счет Т3. Использование радиоиммунологического метода для определения концентрации Т3 в сыворотке крови позволило установить, что около 80% циркулирующего Т3 в сыворотке крови является производным от Т4 вследствие его периферического монодейодирования и только 20% Т3 сыворотки непосредственно образуется в щитовидной железе.

Таким образом, основная роль тироксина в организме заключается в том, что он является своего рода источником или, правильнее, прогормоном Т3. В процессе монодейодирования Т4 конвертируется как в Т3, так и в обратный (реверсивный) трийодтиронин, являющийся биологически неактивным гормоном. В норме в течение суток щитовидная железа секретирует около 100 нмоль Т4; около 5 нмоль Т3 и меньше чем 5 нмоль обратного Т3 (обТ3).

Периферическое монодейодирование Т4 осуществляется с помощью ферментов – дейодаз (дейодиназ) и в настоящее время идентифицировано 3 типа таких дейодаз: тип I, 5’-дейодаза; II тип, 5’-дейодаза, III тип, 5’-дейодаза.

Тип I 5’-дейодаза наиболее широко представлена в тканях (печень, почки, скелетные мышцы и мышца сердца, щитовидная железа и др.). Она содержит селеноцистеин, который обусловливает активное место дейодирования. Эта дейодаза обеспечивает прохождение Т3 в плазму и, видимо, этим объясняется повышение ее уровня при тиротоксикозе и снижение при гипотирозе. Интересно, что пропилтиоурацил ингибирует активность этого фермента, тогда как другие тиростатики (мерказолил, метимазол) оставляют его интактным. Этим фактором объясняется более быстрый терапевтический эффект пропилтиоурацила при тиротоксикозе по сравнению с действием мерказолила.

Тип II 5’-дейодаза представлена в ЦНС и гипофизе. Она поддерживает постоянную концентрацию внутриклеточного Т3, необходимого для нормального функционирования нервной и эндокринной систем. Этот фермент нечувствителен к пропилтиоурацилу, но высоко чувствителен к циркулирующему уровню Т4. Между активностью фермента и содержанием Т4 имеется обратная зависимость, которая представляет собой “защитный” механизм нервной системы от избыточного образования Т3 в тех случаях, когда уровень Т4 повышается (т.е. при увеличении концентрации Т4 активность типа II 5’-дейодазы снижается).

Тип III 5’-дейодаза выявляется в плаценте и глиальных клетках нервной системы. Она конвертирует Т4 в обт 3. Активность этого фермента повышена при тиротоксикозе и снижена при гипотирозе.

При оценке содержания тироидных гормонов в крови следует учитывать влияние ряда экзогенных и эндогенных факторов на конверсию Т4 в Т3. Снижение конверсии Т4 в Т3 наблюдается при низкокалорийной диете, заболеваниях печени, системных заболеваниях, недостаточности содержания в продуктах питания селения (недостаточность селения), а также при приеме пропилтиоурацила, анаприлина, глюкокортикоидов, амиодарона и различных рентгеноконтрастных веществ, содержащих йод (иподат натрия, йопоновая кислота и др.).

Основное количество (более 80%) циркулирующего в кровообращении Т4 конвертируется с помощью дейодаз в Т3 (35%) или в обТ3 (45%). К настоящему времени неизвестны факторы, лимитирующие и определяющие в каждом конкретном случае конверсию Т4 в Т3 или в обТ3, но ясно, что эти механизмы связаны со способностью “точно определять” свободный уровень тироидных гормонов в цитозоли клетки и в крови, состояние метаболизма и связанную с этим скорость термогенеза. Интегрированная информация о состоянии перечисленных показателей поступает на “распределительный щит” и изменяет активность перечисленных дейодаз. При последующем дейодировании как Т3, так и обТ3 образуются другие тиронины, обладающие значительно более низкой биологической активностью. Так, если биологическую активность l-Т4 принять за 100%, то у Т3 – 300-800%; обТ3-меньше 1%; 3,3’-Т2 (3,3’-дийодтиронин) – 1-3%; 3,5-Т2 (3,5-дийодтиронин) – 7-11%; 3’, 5’-Т2 (3’, 5’-дийодтиронин) – 0%; 3, 5, 3’, 5’-тетрайодтироуксусная кислота (тетрак) – 10-50%; 3, 5, 3’-трийодуксусная кислота (триак) – 25-35%; 3’-монойодтиронин, 3-монойодтиронин и, наконец, нейодированные тиронины. Метаболизм Т4 осуществляется не только путем последовательного дейодирования, но и разрыва связей между двумя ароматическими кольцами с образованием ДИТ. Около 15-20% тироксина инактивируется глюкуроновой и серной кислотами в печени с образованием глюкоронатов и сульфонатов, которые экскретируются с желчью. Лишь незначительная часть Т4 метаболизируется процессами дейодирования и сульфатирования в почках с последующей экскрецией метаболитов с мочой.

Хорошо известно, что тироидные гормоны необходимы для нормального роста и развития организма. Они контролируют образование тепла, скорость поглощения кислорода, участвуют в поддержании нормальной функции дыхательного центра, оказывают инотропный и хронотропный эффекты на сердце, увеличивают количество b-адренергических рецепторов в сердечной и скелетной мыщцах, жировой ткани и лимфоцитах, увеличивают образование эритропоэтина и повышают эритропоэз, стимулируют моторику желудочно-кишечного тракта, стимулируют синтез многих структурных белков в организме. У человека снижение биосинтеза и секреции этих гормонов приводит к задержке физического и психического развития, а также к нарушению дифференцировки скелета и ЦНС.

Содержание тироглобулина в сыворотке крови практически здоровых лиц составляет 5,1±0,5 нг/мл (J. Torrens и H. Burch, 1996) и повышается при злокачественных и некоторых других заболеваниях щитовидной железы. Показано, что в течение суток щитовидная железа секретирует 100 нмоль Т4, 5 нмоль Т3 и почти такое же количество обТ3. Около 80 нмоль Т4 конвертируется на периферии в Т3 (35 нмоль) или в обТ3 (45 нмоль). Оставшаяся часть Т4 (около 20 нмоль) инактивируется в основном в печени и небольшое количество в почках и экскретируется в виде тетрак и других соединений.

Концентрация Т4 в сыворотке крови составляет 8 мкг/100 мл (100 нмоль/л), период полураспада Т4 в плазме составляет около 7 дней; Т3 – 120 нг/100мл (1,8 нмоль/л), период полураспада в плазме около 1 дня и обТ3-около 40 нг/100мл (0,61 нмоль/л), период полураспада около 5 часов.

Биологическое действие гормонов щитовидной железы осуществляется путем регуляции белкового синтеза. Первым этапом в механизме действия тироидных гормонов является связывание гормона с соответствующим рецептором. Уже через 30 мин после внутримышечного введения Т3 связывается ядрами клеток печени и почек крыс. В дальнейшем происходит диссоциация Т3 из связи с ядерными рецепторами. Ядерный рецептор к Т3 клонирован. Различают три вида рецепторов к тироидным гормонам: a-1, a-2 и b-1 рецептор. a-1 рецептор имеет мол. м 47 кДа и состоит из 410 аминокислот. Ген, кодирующий этот рецептор, локализуется на 17-й хромосоме. a-2 рецетор тироидных гормонов практически не обладает способностью к комплексированию с тироидными гормонами и при определенных состояниях угнетает активность Т3. b-1 рецептор к тироидным гормонам с мол. м. 52 кДа включает 456 аминокислотных остатков и кодируется геном, локализованным на 3-й хромосоме. Каждый рецептор содержит 3 специфических домена: амино-терминальный, центральный ДНК-связывающий домен с двумя цистеин-цинковыми пальцами и карбокси-терминальный домен. Последний отвечает за комплексирование с гормоном. Амино-терминальный домен усиливает аффинность рецептора к гормону. После взаимодействия Т3 с рецептором образуется гормоно-рецепторный комплекс, который затем связывается со специальным элементом, чувствительным к тироидным гормонам, что приводит к повышению (или снижению) активности полимеразы II на Т3-чувствительном гене, что инициирует транскрипцию генов, отвечающих за образование мРНК и синтез соответствующих белков. Связывание Т3 ядерными рецепторами осуществляется без участия каких-либо цитоплазматических переносчиков, которые необходимы в механизме действия стероидных гормонов. Белки цитоплазмы могут связывать трийодтиронин, но их аффинность к Т3 значительно ниже по сравнению с таковой ядерных рецепторов.

Считается, что Т3 достигает ядра после серии неспецифических взаимодействий со связывающими белками цитоплазмы и проникает в ядро в “свободной”, а не в “связанной” форме. Функция белков цитозоля, таким образом, аналогична функции белков плазмы, связывающих тироидные гормоны. Ядерные рецепторы могут связывать не только Т3, но и Т4. Их способность связывать Т4 составляет лишь 1/10 или даже меньше от связывания Т3. Моно- и дийодтирозин не могут вытеснять (замещать) меченый Т3 из его связи с рецепторами. Обратный Т3 почти не обладает способностью к замещению Т3 в соответствующих ядерных рецепторах. В различных тканях количество Т3, связанного с рецепторами, примерно одинаково.

Уровень Т3 в сыворотке крови находится в равновесии с клеточным пулом Т3. В тканях Т3 связан с рецепторами ядер, и количество Т3, связанного с рецепторами, также находится в соответствующем равновесии с остальным клеточным Т3.

Как уже указывалось в главе 1, в норме Т4 специфично взаимодействует с йодтиронинсвязывающей белковой фракцией плазматической мембраны клеток-мишеней, диффундирует в толщу ее, где теряет один атом йода. После этого комплекс диссоциирует с высвобождением Т3. Взаимодействие Т4 с мембраной клетки и превращение в Т3 является “стартером” механизма внутриклеточного действия тироидных гормонов, которое характеризуется изменением активности Na+ и K+-АТФазы и 5 – нуклеотидазы, увеличением поглощения кислорода митохондриями. Трансформация энергии в митохондриях происходит с участием Na+ и K+-АТФазы. При этом повышается активность РНК полимеразы, путем транскрипции ДНК увеличивается синтез мРНК и образование специфического белка или фермента в зависимости от ткани-мишени. Этим механизмом можно объяснить влияние гормонов щитовидной железы на дифференцировку органов и тканей, их созревание и на поддержание клеточного обмена веществ.

Хорошо известно, что избыточная функция щитовидной железы (тиротоксикоз) проявляется рядом симптомов, указывающих на повышение активности симпатической нервной системы (тахикардия, тремор, легкая возбудимость и др.). Однако содержание катехоламинов в сыворотке крови снижено при тиротоксикозе и повышено при гипотирозе. Исследования показали, что это действие тироидные гормоны осуществляют через изменение количества соответствующих рецепторов в периферических тканях. В органах, где симпатическая и парасимпатическая нервная система оказывают антагонистические влияния (скелетные мышцы), при тиротоксикозе увеличивается количество b-адренергических и уменьшается количество холинергических (мускариновых) рецепторов. В других органах, где симпатическая и парасимпатическая нервные системы не являются антагонистами (слюнные железы), тироидные гормоны увеличивают лишь количество b-адренергических рецепторов, оставляя неизменным количество холинергических рецепторов. В таких тканях, как жировая ткань, тироидные гормоны изменяют активность фосфодиэстеразы. Не исключено, что влияние тироидных гормонов на изменение чувствительности тканей к катехоламинам осуществляется механизмами, локализованными дистальнее места действия протеинкиназ.

Биосинтез тироидных гормонов осуществляется под контролем ЦНС, гипоталамуса и гипофиза.

Гнойный тироидит

Гнойный тироидит – сравнительно редкое заболевание, вызванное бактериальной флорой, чаще всего пиогенным стрептококком или золотистым стафилококком. Широкое применение антибиотиков значительно снизило частоту этого заболевания, тем не менее при наличии острого тонзиллита, отита, синусита и пневмонии возможно инфицирование щитовидной железы лимфогенным или гематогенным путем с последующим острым воспалением щитовидной железы. Заболевание начинается остро, с повышения температуры до 39-400С, болями в области щитовидной железы, усиливающимися при глотании и поворотах головы, часто с иррадиацией в ухо, нижнюю, иногда верхнюю челюсть. При пальпации щитовидная железа увеличена, болезненна в одной из ее долей, с признаками воспаления: отечность, местное повышение температуры, болезненность, покраснение, нарушение функции.

При лабораторном обследовании выявляется лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, повышение СОЭ до 20-30 мм/ч. На УЗИ в области поражения щитовидной железы выявляется зона со сниженной эхогенностью, а на сканограмме – ”холодный узел”.

Через несколько дней после начала заболевания при его естественном течении в месте поражения появляется флюктуация с последующим вскрытием абсцесса наружу или в средостение, что приводит к развитию медиастенита и резкому ухудшению прогноза. Для подтверждения диагноза необходима аспирационная биопсия, полученное содержимое отправляют в лабораторию для определения чувствительности к антибиотикам и не дожидаясь ответа приступают к пенициллинотерапии, в дальнейшем пенициллин может быть заменен на другой антибиотик, исходя из полученных лабораторных данных. Рекомендуется раннее вскрытие абсцесса для оттока содержимого наружу. При неосложненном течении прогноз заболевания хороший.

Далее:

 

II. Москва. Университет 1824-1828.

7. Иммунитет и здоровье.

Как учить, используя карточки "бит интеллекта".

К проблеме отграничения новых нейролептиков от классических..

85. Укусы и попадание в организм инородных тел.

Открытие августа 1993 Года.

Гонорея.

 

Главная >  Публикации 


0.0148