Главная >  Публикации 

 

Глава 4 заболевания щитовидной железы



Фармакологические препараты, которые повышают секрецию вазопрессина (хлорпропамид, клофибрат, барбитураты, анальгетики, противоопухолевые препараты – винкристин) или усиливают его действие на почки (диуретики, хлорпропамид, клофибрат, карбамазепин, соли лития, диметилхлортетрациклин), способствуют развитию гипонатриемии. Снижение дозы или отмена препарата восстанавливает водно-солевой баланс в организме.

Кроме того, необходимо отличать такие состояния, связанные с гипонатриемией и гипоосмолярностью, от псевдогипонатриемии, которая встречается при гиперпротеинемии, а также у больных, получающих маннитол. В этих случаях количество воды на единицу объема крови уменьшено в связи с высокой концентрацией белка и названного лекарственного препарата. Осмолярность плазмы при этом сохраняется в пределах нормы.

При гипотирозе снижается экскреция воды почками и гипонатриемия выявляется часто, особенно при микседематозной коме. Уровень вазопрессина в сыворотке крови у этих больных может быть умеренно повышен.

Наконец, как указывалось выше, увеличение уровня вазопрессина в сыворотке крови возможно при различных опухолях, секретирующих антидиуретический гормон (АДГ): синдром нерегулируемой секреции АДГ, эктопированный АДГ-синдром, синдром интоксикации водой. Такую возможность необходимо учитывать в тех случаях, когда исключены все причины, ведущие к гипонатриемии. Чаще это наблюдается при бронхогенном раке, но возможна опухоль и другой локализации (рак поджелудочной железы, мочеточника, предстательной железы, тимома, лимфома и др). Следует иметь в виду, что часто такие опухоли секретируют не только вазопрессин, но и АКТГ, в связи с чем у больных появляется гиперпигментация, позволяющая заподозрить недостаточность надпочечников. Однако определение уровня кортизола в крови и экскреции кортикостероидов с мочой указывает не на недостаточность, а на повышение функции коры надпочечников.

Лечение. Во всех случаях необходимо ограничить прием жидкости до 500-1000 мл в день. Выполнение этой рекомендации приводит к нормализации содержания натрия в сыворотке крови и к улучшению общего состояния. Так, только ограничение жидкости до 500 мл в день приводит к увеличению содержания натрия в сыворотке крови до 130 ммоль/л. Для более быстрой нормализации баланса электролитов на несколько дней можно рекомендовать прием препаратов калия (панангин, хлорид калия). При неотложных состояниях (потеря сознания, судороги, кома) больному внутривенно вводят 500 мл 3% или 5% раствора хлорида натрия или гипертонический раствор маннитола. Положительный эффект дает прием фуросемида до 40-80 мг в день в комбинации с приемом поваренной соли до 3 г в сутки.

У больных с синдромом нерегулируемой секреции АДГ, кроме ограничения приема жидкости, необходимо проводить исследования для выявления опухоли, своевременное удаление которой или радиотерапия оказывают благоприятное влияние и на течение гипонатриемии. Кроме того, для ингибирования влияния вазопрессина на почки назначают демеклоциклин (декломицин) в дозе до 1,2 г в день, под влиянием которого развивается обратимая форма нефрогенного несахарного диабета и максимальный эффект проявляется на 2-3-й неделе. Препарат оказывает токсическое влияние на паренхиму почек, поэтому в период его приема необходимы частые исследования мочи. Таким же, хотя менее выраженным, свойством обладают препараты лития (карбонат лития).

Рекомендуется также назначение препаратов, угнетающих секрецию вазопрессина (фенитоин и др.).

Глава 4. Заболевания щитовидной железы (М.И. Балаболкин и Е.М. Клебанова)

Биосинтез и механизм действия тироидных гормонов

Диагностика заболеваний щитовидной железы

Диффузный токсический зоб

Тиротоксическая аденома

Многоузловой токсический зоб

Аутоиммунный тироидит

Подострый тироидит

Безболевой и послеродовый тироидит

Фиброзный тироидит

Гнойный тироидит

Йоддефицитные заболевания (эндемический зоб)

Простой нетоксический или спорадический зоб

Рак щитовидной железы

Гипотироз

Глава 4 заболевания щитовидной железы
Биосинтез и механизм действия тироидных гормонов

Щитовидная железа, располагающаяся на передней поверхности трахеи, между щитовидным хрящом и 5-6-м трахейными кольцами, является единственным органом, синтезирующим органические вещества, содержащие йод. Масса щитовидной железы у взрослого человека составляет 12-25 г, причем у женщин она несколько выше по сравнению с мужчинами того же возраста. В период менструации и беременности масса щитовидной железы увеличивается.

Щитовидная железа имеет вид бабочки, крылья которой представлены левой и правой долями, соединенными между собой перешейком. Размеры каждой доли составляют 2,5-4 см в длину, 1,5-2 см в ширину и 1-1,5 см – толщины. В 20-25% выявляется пирамидальная доля, располагающаяся над перешейком и представляющая собой небольшое количество тироидной ткани. Реже выявляются добавочные доли щитовидной железы, располагающиеся в треугольнике, основанием которого является подъязычная кость, а вершиной – щитовидный хрящ. Щитовидная железа заключена в соединительнотканную оболочку, состоящую из наружной и внутренней капсулы, в пространстве между которыми находятся сосуды, возвратный нерв и околощитовидные железы.

Синтез тироидных гормонов осуществляется в фолликулах, которые представляют собой функциональную и морфологическую единицу щитовидной железы. Форма и размеры фолликулов зависят от функционального состояния железы, их диаметр колеблется от 15 до 500 мкм. Стенки фолликулов состоят из одного слоя эпителиальных клеток (тироцитов), верхушки которых направлены в просвет фолликула, а основания прилежат к базальной мембране. Апикальная часть тироцита имеет микроворсинки, образующие псевдоподии. Мембрана этой части тироцита содержит ферменты – пероксидазу, аминопептидазу и обладает способностью генерировать перекись водорода, необходимую для биосинтеза тироидных гормонов. Базальная часть мембраны тироцита содержит Na+, K+-АТФазы и рецепторы к ТТГ. Каждый фолликул окружен сетью лимфатических сосудов и капилляров, которые являются продолжением в основном верхней и нижней артерий щитовидной железы. Скорость кровотока в щитовидной железе составляет 5 мл/г•мин. Волокна симпатической части вегетативной нервной системы (далее – симпатическая нервная система), сопровождающие сосуды, оканчиваются на стенке как капилляров, так и фолликулов. Щитовидная железа получает иннервацию и от парасимпатической части вегетативной нервной системы (далее – парасимпатическая нервная система). Фолликулы (20-40) образуют дольки, отделенные друг от друга соединительной тканью.

Помимо фолликулярных клеток, в щитовидной железе имеются так называемые С-клетки, или парафолликулярные клетки, секретирующие кальцитонин – один из гормонов, регулирующих гомеостаз кальция. Эти клетки выявляются в стенке фолликулов или в интерфолликулярных пространствах.

Полость каждого фолликула заполнена коллоидом, состоящим в основном из тироглобулина – гликопротеида (мол. м. 660 кДа). Молекула тироглобулина включает 5496 аминокислотных остатков и содержит 140 тирозиновых остатков и около 10% углеводов (галактоза, манноза, фукоза, сиаловые кислоты, N-ацетилглюкозамин, хондроитин сульфат). Содержание сиаловых кислот в тироглобулине непостоянно и увеличивается с повышением содержания йода. Показано, что при папиллярном раке щитовидной железы содержание сиаловых кислот значительно снижено (J. Sinadinjvic и соавт. 1992).

Синтез тироглобулина контролируется геном, локализованным на длинном плече 8-й хромосомы и являющимся наибольшим из известных генов человека, состоящим из более чем 300 kb, причем лишь 64 kb приходится на 42 экзоны и интроны гена. ТТГ стимулирует транскрипцию гена тироглобулина, тогда как гипофизэктомия или введение экзогенных тироидных гормонов ингибируют транскрипцию указанного гена. Тироглобулин синтезируется на рибосомах шероховатой эндоплазматической сети тироцита в виде претироглобулина, далее переносится в цистерны, где формируются вторичные и третичные структуры тироглобулина, а также углеводные компоненты молекулы, которые, как указано выше, представлены здесь в основном моносахаридами. Из цистерн шероховатой эндоплазматической сети тироглобулин транспортируется в комплекс Гольджи, где происходит окончательное образование углеводных компонентов. Далее тироглобулин перемещается к апикальной части клетки, образуя пузырьки. Путем экзоцитоза содержимое пузырьков освобождается в просвет фолликула. Здесь на апикально-коллоидном барьере под влиянием ферментов мембраны апикальной части тироцита происходит йодирование тироглобулина, с последующим его “складированием про запас” в форме коллоида. Из всех тирозиновых остатков, входящих в молекулу тироглобулина, лишь 1/5 подвергается йодированию и лишь 1/6-1/8 последних превращаются в дальнейшем в йодтиронины. В нормальных условиях транспорт тироглобулина совершается не только в просвет фолликула, но и в обратном направлении. Тироглобулин, обнаруживаемый в сыворотке крови, является гетерогенным вследствие сплайсинга мРНК (F. Bertaux и соавт., 1991) и его секреция в кровяное русло стимулируется ТТГ, где период полураспада составляет от 3 до 28 ч.

Процесс биосинтеза тироидных гормонов (схема 21) можно разделить на 4 стадии.

Схема 21. Синтез и секреция тироидных гормонов. Объяснение в тексте.

Включение йода в щитовидную железу. Йод в виде органических и неорганических соединений поступает в желудочно-кишечный тракт с пищей и питьевой водой. Йод всасывается в кишечнике в виде йодидов. Установлено, что суточное потребление йода составляет 150-200 мкг, в странах Европы до 300 мкг, а в США – до 500 мкг. Йодиды с током крови достигают щитовидной железы, ткань которой обладает уникальной способностью захватывать и концентрировать йодид со скоростью около 2 мкг/ч. Если поступление йода в организм снижается ниже 100 мкг/сут, развивается вначале гиперплазия, а затем нетоксический зоб щитовидной железы.

Электронномикроскопические исследования показали, что уже через 30-40 с после введения 125-I отмечается его накопление по периферии просвета фолликула в непосредственной близости от апикальной части клетки. В желудочно-кишечный тракт йодиды секретируются слюнными железами и слизистой оболочкой желудка, где содержание йодидов в 20-30 раз выше, чем в плазме. Однако в этих органах, как и в молочной железе, отсутствуют ферменты, необходимые для органификации йода.

Клеточные мембраны тироцитов, осуществляющие захват йодидов (I-), не могут отличать моновалентные анионы один от другого и поэтому способны захватывать наряду с йодидом и другие анионы, несущие отрицательный заряд: SCN-, CLO-4, TcO-4. Если в организм избыточно поступают эти анионы, происходит их накопление в щитовидной железе и путем конкуренции угнетается поглощение йода. В таких случаях недостаточный захват йодидов щитовидной железой приводит к снижению их количества в этом органе и как следствие – к недостаточному синтезу тироидных гормонов.

Транспорт йодида через мембрану тироцита является активным, требующим затрат энергии процессом, при котором йодид поступает из среды с меньшей концентрацией (плазма крови) в среду с высокой концентрацией (ткань щитовидной железы). Концентрация свободного йода в щитовидной железе в 30-40 раз выше, чем в плазме крови.

Транспорт йода через мембрану клетки осуществляется с участием Na+-, K+-АТФазы. Установлено, что некоторые сердечные глюкозиды, угнетающие активность АТФазы в щитовидной и подчелюстных железах, угнетают также транспорт йодида в щитовидную железу. Ионы натрия (Na+) тоже влияют на транспорт йодида, активируя процессы выхода йодида из клеток щитовидной железы. Одним из возможных переносчиков йодида через клеточную мембрану могут быть фосфолипиды.

Не исключено, что перенос йодида через мембрану тироцита осуществляется специфическим, еще не идентифицированным белком. Это предположение подкрепляется тем, что процесс захвата и транспорта йодида находится под генетическим контролем, а также тем, что повышение поглощения йода щитовидной железой под влиянием ТТГ происходит лишь через несолько часов, а не сразу после воздействия гормона.

Встречаются клинические варианты гипотироза, обусловленные недостаточностью образования тироидных гормонов вследствие дефекта в системе, осуществляющей захват йодида из плазмы крови и транспорт его через мембрану тироцита. В таких случаях у обследованных выявляется низкое поглощение введенного в организм радиоактивного йода щитовидной железой, а также низкое содержание его в слюне, желудочном соке или молоке кормящих матерей. В этой связи необходимо отметить, что наряду со щитовидной железой, слюнными железами и слизистой желудка способностью концентрировать йод обладают также и молочные железы, которые могут накапливать йод в 10 раз больше и более активно по сравнению со щитовидной железой.

Органификация (окисление) йода или йодирование тирозина в тироглобулине. Cледующим этапом после захвата йода щитовидной железой является синтез тиродных гормонов, котрый начинается с быстрой фиксации йода в молекулу тирозина. Однако, прежде чем поступивший в щитовидную железу йодид будет использован для синтеза тироидных гормонов, он должен быть окислен до активной формы при помощи фермента тиропероксидазы и перекиси водорода (H2О2). Перекись водорода генерируется дигидроникотинамид аденин динуклеотид фосфатом (NaDPH), который при участии соответствующей оксидазы окисляется в присутствии ионов кальция и этот процесс стимулируется ТТГ. Тиропероксидаза является микросомальным антигеном, к которому образуются антитела при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы и, в частности, при аутоиммунном тироидите. Тиропероксидаза является мембраносвязанным гемопротеином, который очень нестабилен и поэтому трудно поддается очистке. Установлено, что молекула тиропероксидазы состоит из 933 аминокислот и ее гликозилированная форма имеет молекулярную массу 107 кДа. Активированный таким образом йодид (I+) способен йодировать молекулу тирозина с образованием монойодтирозина (МИТ) или дийодтирозина (ДИТ). При помощи этой тиропероксидазной системы щитовидная железа использует каждый поступающий в нее атом йода и препятствует возможному возвращению йодида в кровяное русло. Однако тиропероксидаза может катализировать йодирование тирозина, входящего в состав других белков (альбумин и др.). Такой метаболически неактивный белок может выделяться в кровообращение, что приводит к большой “утечке” йода из щитовидной железы.

Процесс образования МИТ и ДИТ происходит на боковых цепях молекулы тироглобулина, несущих тирозиновые остатки. Йодирование тироглобулина осуществляется на границе между апикальной частью тироцита и коллоидом, содержащимся в просвете фолликула.

Широко применяемые для лечения диффузного токсического зоба тиростатические препараты (пропилтиоурацил, мерказолил, метимазол) оказывают терапевтическое действие через угнетение активности тиропероксидазы, блокируя таким образом образование тироидных гормонов.

Процесс конденсации. В заключительной стадии гормоносинтеза МИТ и ДИТ под влиянием окислительных ферментов конденсируются с образованием биологически активных гормонов щитовидной железы: трийодтиронина-Т3 и тироксина-Т4. При конденсации двух молекул ДИТ образуется Т4; если происходит конденсирование между молекулами МИТ и ДИТ, образуется Т3. В настоящее время получены убедительные данные, позволяющие считать, что процесс конденсации осуществляется в 3 этапа под влиянием тиропероксидазы. Сначала йодтирозины окисляются с помощью этого фермента в активную форму. Активированные таким образом йодтирозиновые остатки внутри той же молекулы тироглобулина превращаются в интермедиатные квинольные эфиры. Последние через конверсию боковой цепи аланина до дегидроаланина образуют тиронины. На этой заключительной стадии необходима димерная структура тироглобулина, позволяющая осуществлять процесс конденсации внутри молекулы тироглобулина.

Таким образом, тиропероксидаза контролирует все этапы биосинтеза тироидных гормонов. Однако ДИТ непосредственно может стимулировать процесс конденсации, но механизм этого явления пока неясен. Хотя и редко, но встречаются случаи гипотироза, когда процесс биосинтеза тироидных гормонов протекает нормально лишь до стадии конденсации, в то время как процесс образования Т3 и Т4 резко заторможен. Образование и конденсация МИТ и ДИТ происходят на мембране в апикальной части тироцита, где локализуется тиропероксидаза. По мере того, как на молекуле тироглобулина все остатки тирозина йодируются с последующим образованием тирозинов и тиронинов, она перемещается в просвет фолликула, где и происходит их накапливание “про запас”. Большая часть фолликулов щитовидной железы предназначена для хранения тироглобулина и количество в нем тироидных гормонов таково, что если полностью блокировать биосинтез тироидных гормонов, то запасов Т3 и Т4 будет вполне достаточно для поддержания эутироидного состояния в течение месяца. Считается, что тиростатические препараты ингибируют тиропероксидазу и блокируют образование тироидных гормонов не только на стадии образования МИТ и ДИТ, но даже в большей степени на стадии конденсации и образования Т3 и Т4.

Высвобождение (секреция) гормонов щитовидной железы. При снижении уровня тироидных гормонов в сыворотке крови “срабатывают” центры, контролирующие секрецию ТТГ и приводящие к стимуляции его высвобождения. ТТГ, комплексируясь с рецепторами тироцитов, активирует аденилатциклазу и увеличивает образование цАМФ. Действие цАМФ на высвобождение тироидных гормонов осуществляется через активирование (или синтез) ферментов (протеазы, эндопептидазы, гликозидгидролиазы, фосфатазы и др.), контролирующих протеолиз, и путем непосредственного влияния на процессы транспорта тироглобулина из просвета фолликула к лизосомам клетки, осуществляющим протеолиз тироглобулина. Уже через 10 мин после действия ТТГ в апикальной части тироцитов образуются псевдоподии, которые путем эндоцитоза захватывают капельку коллоида. Почти одновременно с началом эндоцитоза коллоида также под влиянием ТТГ плотные гранулы, по существу являющиеся лизосомами, мигрируют от базальной мембраны к апикальной части клетки и сливаются с капельками коллоида, образуя фаголизосомы, которые содержат эстеразу и фосфатазу, но преимущественно катептические протеазы. В результате гидролиза тироглобулина высвобождаются Т3 и Т4, свободные аминокислоты, которые поступают в периваскулярное пространство, а лизосомальные белки остаются в клетке.

В процессе гидролиза тироглобулина наряду с Т3 и Т4 происходит высвобождение МИТ и ДИТ, которые подвергаются дейодированию под действием йодтирозиндейодазы, которая выявляется в митохондриях и микросомах и является NADPH-зависимым флавопротеином. Высвободившийся таким образом йодид вновь используется щитовидной железой в биосинтезе тироидных гормонов. В случае снижения активности фермента йодтирозиндейодазы не происходит дейодирования МИТ и ДИТ и они в избыточном количестве поступают в кровь и выделяются с мочой. Вследствие избыточной потери йода с мочой (в форме МИТ и ДИТ) появляется отрицательный баланс йода в организме, что приводит к недостатку йода, необходимого для биосинтеза тироидных гормонов и развитию гипотироза.

Протеолиз тироглобулина ингибируется избытом йода и литием. Небольшое количество тироглобулина не подвергается гидролизу и высвобождается из тироцитов одновременно с гормонами щитовидной железы. Однако при некоторых заболеваниях (подострый тироидит, тиротоксикоз, зоб и особенно злокачественные опухоли щитовидной железы) высвобождение тироглобулина в кровь повышается. Концентрация тироглобулина в сыворотке крови составляет 16 мкг/л, но у больных с алкогольным циррозом его уровень повышен более чем в 2 раза. Однако при остром гепатите концентрация тироглобулина в крови в пределах нормы.

Далее:

 

LycopodIUm плаун булавовидный.

Кровеносная система.

К вопросу о зависимости к бензодиазепинам.

Тибетский массаж.

260. Рододендрон золотистый.

Библиографический список.

Система вместо заключения.

 

Главная >  Публикации 


0.0006