Главная >  Публикации 

 

Несахарный диабет



Диагностика повышенной секреции гонадотропинов включает, помимо анамнеза и клинического осмотра, определение уровня половых гормонов, гонадотропинов и их субъединиц в сыворотке крови, рентгенографию черепа и костного скелета, КТ и МР-томографию, УЗИ и другие методы, необходимые для локальной диагностики перечисленных выше опухолей. Истинное преждевременное половое созревание необходимо дифференцировать с ложным преждевременным половым созреванием, которое обусловлено избыточной продукцией половых гормонов различными опухолями тестикул, яичников и надпочечников, а также надпочечниковых андрогенов при врожденной гиперплазии коры надпочечников.

Лечение повышенной секреции гонадотропинов различно: хирургическое удаление опухоли, агонисты гонадолиберина (бусерелин, госерелин и др), антагонисты гонадотропинов (дегликозилированный ХГ и др), ингибиторы гонадотропных рецепторов (тетрапептид Thr-Arg-Asp-Leu и др.).

ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ ФУНКЦИИ ЗАДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА

Вазопрессин и окситоцин – гормоны задней доли гипофиза, правильнее называть нейрогипофизарными гормонами, так как местом образования их является гипоталамус, а именно супраоптическое и паравентрикулярное ядра, где локализуются нейросекреторные нейроны. Аксоны этих магноцеллюлярных нейронов образуют супраоптический гипофизарный тракт, по которому секреторный материал этих нейронов достигает задней доли гипофиза. При микроскопическом исследовании эта часть гипофиза представлена питуицитами, капиллярами, безмиелиновыми волокнами, содержащими нейросекреторные гранулы. Помимо вазопрессина и окситоцина, из задней доли гипофиза выделены соматостатин, тиролиберин и вещество Р.

Иммуноцитохимическими и радиоиммунологическими исследованиями показано, что окситоцин и вазопрессин синтезируются в нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядер. Синтезированные в гипоталамических ядрах гормоны транспортируются вместе с соответствующими нейрофизинами по аксонам нейрогипофизарного тракта в заднюю долю гипофиза, где они резервируются “про запас”. Транспорт гормонов по аксонам осуществляется в виде гранул, в состав которых входят также специфические белки нейрофизины (белки с мол. м. около 10000). Скорость транспорта гранул гормонов по аксонам составляет 2-3 мм в час. Высвобождение вазопрессина из гранул осуществляется путем экзоцитоза. Вазопрессин может высвобождаться не только в кровь, но и в спинномозговую жидкость, где его концентрация ниже, чем в плазме крови. Не исключается, что секреция гормона в спинномозговую жидкость и заднюю долю гипофиза осуществляется различными нейронами гипоталамуса, т.к. у больных с нейрогенным несахарным диабетом содержание вазопрессина в спинномозговой жидкости в норме.

Однако, помимо основного пути транспорта в заднюю долю гипофиза, у вазопрессина имеется и второй нейросекреторный путь через портальную систему гипофиза к клеткам передней доли гипофиза, где он играет важную роль в регуляции секреции АКТГ. Уровень вазопрессина в портальной системе выше, чем в плазме периферической крови. Это указывает на важность значения вазопрессина в регуляции гипотонии, гиповолемии и других состояний, сопровождающих стрессовую ситуацию.

Ген, ответственный за синтез вазопрессина, локализуется на 20-й хромосоме (20р13). Он содержит три экзона (А, В и С) и два интрона (1 и 2). Ген, кодирующий окситоцин, структурно идентичен описанному, за исключением того, что экзон С короче и кодирует карбоксильный конец нейрофизина и остаток аминокислоты гистидина. Вначале образуется препровазопрессин-нейрофизин II; в процессе транспорта по аксонам происходит отщепление сигнального пептида, образуется прогормон (называемый также пропрессофизином или вазопрессин нейрофизин II), содержащий в своей структуре следующие пептиды: аминотерминал сигнального пептида, вазопрессин, нейрофизин и гликозилированный пептид на карбоксильном конце – копептин. В нейросекреторных гранулах задней доли гипофиза происходит окончательное образование гормона, который по мере надобности высвобождается в центральное кровообращение. Синтез вазопрессина и окситоцина контролируется различными генами, хотя оба локализуются в непосредственной близости друг от друга на 20-й хромосоме (E. Sausville и соавт., 1985).

Нейрофизины (нейрофизин I/НФI/ для окситоцина и нейрофизин II/НФII/ для вазопрессина), которые находятся вместе с гормонами в секреторной грануле, медленно продвигающейся от нейрона до задней доли гипофиза, в течение нескольких лет рассматривались как белки-транспортеры. Однако в дальнейшем было установлено, что они кодируются вместе с вазопрессином (или окситоцином) одним геном и являются составной частью препрогормона, прогормона и высвобождаются в кровообращение одновременно вместе с вазопрессином (или окситоцином), но в свободном состоянии. Нейрофизины биологически неактивны. Время от синтеза гормона и НФ до их высвобождения в системное кровообращение составляет около 1,5 часа. Метаболизм гормонов происходит в основном в печени и почках.

Вазопрессин, или антидиуретический гормон, является основным веществом, регулирующим осмолярность и осмотическое давление жидкостей организма. Выделение и установление химической структуры показало, что у большинства млекопитающих вазопрессин представлен в виде аргинин-вазопрессина, а у свиньи – лизин-вазопрессина, тогда как аминокислотная последовательность окситоцина в молекуле у разных видов одинакова (схема 20).

Схема 20. Химическая структура нейрогормонов.

Таким образом, аргинин-вазопрессин, лизин-вазопрессин и окситоцин являются полипептидами, состоящими из 9 аминокислотных остатков, отличающихся друг от друга лишь аминокислотными остатками, расположенными в положениях 3 и 8.

Молекулярная масса вазопрессина составляет 1084, изоэлектрическая точка- рН 10,9; период полураспада – около 10-15 мин. (от 1,1 до 24,1 мин) как у практически здоровых лиц, так и у больных центральным несахарным диабетом и нефрогенным несахарным диабетом. Вазопрессин в циркуляции не связывается белками крови. Однако большая его часть ассоциируется с тромбоцитами, т.к. плазма, богатая тромбоцитами, содержит вазопрессина в 5-6 раз больше, чем плазма без тромбоцитов.

Секреция вазопрессина из нейрогипофизарных нейронов регулируется не только осмо- и барорецепторами, но различными медиаторами: дофамин, серотонин, вещество Р, простагландины, норадреналин, ацетилхолин, ГАМК, глицин, гистамин, ангиотензин II, электролиты плазмы. Синтез и высвобождение вазопрессина стимулируют повышение осмолярности жидкостей организма, гипокалиемия, гипокальциемия, увеличение концентрации натрия в спинномозговой жидкости, снижение артериального давления, уменьшение объема внеклеточной и внутрисосудистой жидкости, стимуляция ренин-ангиотензиновой системы, b-адренергические и холинергические вещества, повышение температуры тела и гипоталамуса, а также ацетилхолин, никотин, апоморфин, морфин (в высоких дозах), адреналин, гистамин, изопротеренол, брадикинин, простагландины, b-эндорфин, винкристин, циклофосфамид, инсулин, 2-деоксиглюкоза, ангиотензин, литий, хлорпропамид и клофибрат. Секреция вазопрессина угнетается при снижении концентрации натрия в спинномозговой жидкости, повышении артериального давления и увеличении объема крови, снижении температуры тела и в области гипоталамуса, приеме антихолинергических веществ, b-адренергических блокаторов, a-адренергических стимуляторов и угнетении ренин-ангиотензиновой системы, а также при приеме алкоголя, глюкокортикоидов, клонидина гидрохлорида, норадреналина, галоперидола, прометазина, оксилорфана, бутофанола, карбамазепина, морфина (низкие дозы), мусцимола и фенитоина.

Основным регулятором секреции вазопрессина является изменение осмотического давления. Осморецепторы, которые преимущественно локализуются в передней части мозга, а именно в переднем гипоталамусе, реагируют на изменение менее чем на 1% осмолярности плазмы. Внегипоталамические печеночные или портальные осморецепторы реагируют, когда осмолярность плазмы отклоняется на 1% и более от нормальных величин.

Исследованиями (C. Thompson и соавт., 1986; J. Davison и соавт.,1987) установлено, что в норме содержание вазопрессина в плазме составляет 2 пг/мл; осмолярность плазмы – 285-287 ммоль/кг, а мочи – 500 ммоль/кг. При увеличении общей жидкости в организме на 1% осмолярность плазмы снижается на 1% (2,8 ммоль/кг), концентрация вазопрессина – до 1 пг/мл и осмолярность мочи – до 250 ммоль/кг. И, наоборот, при уменьшении количества воды в организме на 2% осмолярность плазмы повышается на 2% (5,6 ммоль/кг), уровень вазопрессина также увеличивается с 2 до 4 пг/мл, осмолярность мочи составляет 1000 ммоль/кг. Таким образом, исходя из этих данных, повышение осмолярности плазмы на 1 ммоль/мл должно сопровождаться увеличением концентрации вазопрессина на 0,38 пг/мл и повышением осмолярности плазмы на 100 ммоль/кг.

Помимо осморецепторов, в регуляции осмотического давления принимают участие барорецепторы левого предсердия, каротидного синуса и дуги аорты. Афферентные нервные импульсы из этих зон приводят к ингибированию секреции вазопрессина. И, наоборот, уменьшение силы нервной импульсации от этих рецепторов приводит к повышению высвобождения вазопрессина (P. Norsk, 1989; K. Goetz и соавт., 1991).

Биологическое значение вазопрессина в организме многообразно. Помимо поддержания нормального осмотического давления в организме, он участвует в следующих процессах: а) поддержание артериального давления посредством барорецепторов и прямым влиянием на сосудистую стенку; б) является одним из регуляторов секреции АКТГ; в) увеличивает процесс высвобождения ТТГ из тиротрофов гипофиза; г) увеличивает синтез простагландинов интерстициальными клетками мозгового слоя почек; д) вызывает сокращение мезанглиальных клеток клубочка; е) обладает митогенным эффектом; ж) вызывает агрегацию тромбоцитов и способствует высвобождению факторов коагуляции – фактора Виллебранда, VIIIc фактора и активатора плазминогена тканевого типа и участвует в процессах ЦНС, в частности, процессах памяти.

Это многообразное действие вазопрессина объясняется его взаимодействием с двумя типами плазматических рецепторов. Внутриклеточным медиатором антидиуретического действия вазопрессина в почках является цАМФ. Однако его гликогенолитическое влияние в печени и гладких мышцах сопровождается повышением внутриклеточного кальция. В последующем было показано, что V1 рецепторы опосредуют действие вазопрессина через диацилглицерин и инозитолтрифосфат, а V2 рецепторы-посредством цАМФ. Последний тип рецепторов локализуется на мембранах клеток кортикальной и медуллярной частей собирательных трубок и восходящей части петли Генле. Взаимодействие вазопрессина с V2 рецепторами активирует аденилатциклазу и образование цАМФ, что сопровождается увеличением проницаемости для воды мембраны клеток собирательных трубок и петли Генле. V1 рецепторы выявляются в гепатоцитах, мембранах печени, гладких мышцах сосудов и тромбоцитах. Клетки аденогипофиза содержат рецепторы к окситоцину и вазопрессину, опосредующие их влияние на секрецию АКТГ. Установлено, что в гипофизе также имеются V1 рецепторы, четко отличающиеся от V1 рецепторов печени. V1, V2 и рецепторы к окситоцину характеризуются близкой структурой и относятся к рецепторам, имеющим 7 трансмембранных фрагментов.

Вазопрессин стимулирует синтез PgE, которые ингибируют влияние гормона на активность аденилатциклазы и таким образом снижают антидиуретический эффект вазопрессина. Назначение ингибитора простагландинов (индометацина) потенцирует антидиуретическое действие вазопрессина. Синтез простагландинов стимулируется также ангиотензином, брадикинином, которые несомненно участвуют в модификации действия вазопрессина на почки.

Биологическое действие окситоцина, который, как и вазопрессин, секретируется в гипоталамусе, направлено на стимуляцию сокращения мышц матки и миоэпителиальных клеток, окружающих альвеолы молочной железы, что обеспечавает поступление молока из альвеол в протоки железы. В этих основных органах-мишенях (матка и молочные железы) выявляются рецепторы, связывающие окситоцин. Ионы марганца и магния усиливают процессы взаимодействия окситоцина с соответствующими рецепторами, которые относятся к плазматическим рецепторам, имеющим 7 трансмембранных фрагментов.

Рецепторы у окситоцину, кроме молочных желез, выявляются также в почках, гипоталамусе, гипофизе и некоторых отделах ЦНС, а к вазопрессину – в стенках артерий, дистальных отделах канальцев почек, гипофизе и гипоталамусе.

Механизм действия окситоцина опосредуется аденилатциклазной системой в условиях обязательного присутствия ионов кальция и магния. Определенное место отводится взаимодействию этих гормонов и простагландинов. Так, показано, что физиологический ответ матки на окситоцин зависит от присутствия простагландинов.

Инактивация окситоцина и вазопрессина осуществляется главным образом почками (40%) и печенью (около 50%). Экзогенно введенный вазопрессин частично (10-20%) экскретируется с мочой в биологически активной форме. При почечной форме несахарного диабета вследствие ухудшения связывания вазопрессина с рецепторами количество экскретируемого вазопрессина увеличивается. В процессах инактивации окситоцина определенное место занимает также молочная железа.

Несахарный диабет

(недостаточность секреции вазопрессина)

Гипоталамический несахарный диабет – заболевание, характеризующееся жаждой и экскрецией большого количества мочи с низкой относительной плотностью. Развитие заболевания связано с нарушением синтеза, транспортировки и высвобождения вазопрессина. Прием большого количества жидкости является компенсаторной реакцией для предотвращения дегидратации и гиперосмолярности в организме. Несахарный диабет может быть следствием снижения чувствительности рецепторов почечных канальцев к вазопрессину, и такой диабет называется нефрогенный несахарный диабет. Кроме того, избыточное потребление жидкости может быть причиной полиурии и такое нарушение принято называть первичной полидипсией. Заболеваемость несахарным диабетом составляет 1 вновь выявленный случай на 1 млн. населения.

Этиология и патогенез. Недостаточность синтеза или секреции вазопрессина является причиной снижения концентрационной функции почек, что проявляется полиурией и полидипсией, степень выраженности этих клинических проявлений зависит от нарушения секреции вазопрессина. В эксперименте показано, что разрушение супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса или перерезка гипоталамо-гипофизарного тракта выше срединного возвышения приводит к постоянной форме несахарного диабета, тогда как перерезка ножки гипофиза, т.е. гипоталамо-гипофизарного тракта ниже срединного возвышения, сопровождается лишь кратковременным несахарным диабетом.

Этиология центрального (гипоталамического) несахарного диабета различна и лишь треть (от 15 до 30%) всех случаев несахарного диабета являются так называемыми первичными (идиопатическими) формами. Среди них определенное число случаев относится к семейным формам несахарного диабета, при которых гипоталамические ядра теряют способность к синтезу биологически активных форм вазопрессина. Показано аутосомно-доминантное наследование таких форм несахарного диабета и при этом выявляются нарушения 20-й хромосомы. В различных семьях (R. Alvis и соавт., 1985) установлено замещение нуклеотида, кодирующего нейрофизин (в одном случае в позиции 57 замещение глицина на серин, во втором в позиции 17 – глицина на валин, в третьем в позиции 1 – аланина на треонин). Описана также делеция этой части хромосомы, заключающаяся в потере глютамина в позиции 47, т.е. в области нейрофизина, ответственной за связь с вазопрессином. Однако нельзя исключить, что причиной таких форм заболевания могут быть различные вирусные или “дегенеративные” заболевания, приводящие к нарушению нейросекреторной функции гипоталамуса. В последние годы показано, что у 1/3-1/4 больных с идиопатическими формами несахарного диабета выявляются антитела к клеткам гипоталамуса, секретирующим вазопрессин, что указывает на возможность наличия аутоиммунных механизмов в патогенезе несахарного диабета. Более того, у некоторых больных выявляется лимфатическая инфильтрация воронки и задней доли гипофиза (J. Grantham, 1977). Антитела к вазопрессину могут появиться у больных в ответ на лечение антидиуретическим гормоном и в таких случаях их наличие сопровождается вторичной резистентностью к его антидиуретическому эффекту.

Почти у 50% детей и у 29% взрослых больных развитие несахарного диабета связано с наличием первичной или вторичной опухоли в области гипоталамуса или следствием операции по поводу этих опухолей. Супраселлярно растущая опухоль гипофиза, сдавливая гипоталамус, может быть причиной развития несахарного диабета. Среди первичных опухолей гипоталамуса наиболее частыми причинами являются краниофарингиома, менингиома, глиома, а также метастазы (до 6-7% у взрослых) бронхогенного рака или рака молочной железы в область гипоталамуса, контролирующую секрецию вазопрессина.

Травма ЦНС является причиной несахарного диабета почти в 17% случаев у взрослых и в 2% случаев у детей. Несахарный диабет при переломах основания черепа и других травм может проявляться в остром периоде и в 50% случаев проходит через несколько дней (от 7 до 14 дней). В остальных случаях (30-40%) несахарный диабет остается на длительное время и, как правило, в своем развитии проходит три фазы: 1) внезапно развившаяся полиурия с длительностью течения от нескольких часов до 5-6 дней; 2) период антидиуреза, продолжительностью от нескольких часов до нескольких (7-12) дней и связанный с высвобождением вазопрессина из поврежденных аксонов гипоталамо-гипофизарного тракта; 3) постоянный несахарный диабет. Знание этих фаз помогает клиницистам правильно назначать лечение в посттравматическом периоде.

Недостаточность секреции вазопрессина может быть следствием перенесенного базального менингита, энцефалита, сифилиса, а также аневризмы сосудов мозга, саркоидоза, гистиоцитоза и других поражений гипоталамической области.

Несахарный диабет является одним из компонентов DIDMOAD синдрома или синдрома Вольфрама, который был описан H. Forssman в 1945 г. Синдром включает несахарный диабет, сахарный диабет, атрофию зрительного нерва и глухоту и его название DIDMOAD соответствует первым буквам от: diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, sensorineural deafness. Заболевание характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. A. Rotig и соавт. (1993) выявили у девочки при этом синдроме общую недостаточность митохондриальных респираторных ферментов в гомогенатах скелетных мышц и в лимфоцитах, а также гетероплазматическую делецию митохондриальной ДНК в лимфоцитах и скелетных мышцах.

В норме вазопрессин выделяется постоянно, поддерживая осмотическое давление плазмы на уровне 285-287 ммоль/кг. Падение осмотического давления плазмы ниже 280 ммоль/кг ингибирует секрецию вазопрессина, тогда как подъем выше 288 ммоль/кг стимулирует синтез и высвобождение гормона. Гипоталамические осморецепторы улавливают минимальные изменения осмотического давления плазмы и объема внутриклеточной жидкости и передают эту информацию в супраоптическое и паравентрикулярное ядра гипоталамуса, секретирующие вазопрессин.

Клиническая картина. Основными клиническими симптомами болезни являются полиурия, полидипсия и связанное с ними нарушение сна. Заболевание одинаково часто встречается как у мужчин, так и у женщин, хотя по некоторым данным с незначительным превалированием его частоты у мужчин – 60:40,обычно в возрасте 12-15 лет, и характеризуется острым началом. Выделение мочи колеблется от 2,8 до 20 л в сутки, ее относительная плотность от 1,001 до 1,003. Она, как правило, обесцвечена, но не содержит никаких патологческих элементов. Попытка уменьшить полиурию ограничением приема жидкости приводит к сильной жажде и дегидратации организма. У новорожденных и детей раннего возраста заболевание проявляется симптомами хронической дегидратации, необъяснимого повышения температуры, рвотой и неврологическими нарушениями. У детей более старшего возраста может иметь место энурез, нарушение сна, снижение успеваемости и другие трудности, связанные с учебой в школе.

Далее:

 

Повреждения.

26.6. Отравление этиловым алкоголем.

Словарь.

Глава IV Хирургические болезни.

Управление доминантами..

Дизентерия бактериальная.

Разные грани дарования.

 

Главная >  Публикации 


0.015