Главная >  Публикации 

 

Тиротропный гормон и ттг-секретирующие опухоли гипофиза



Молекула ТТГ человека по своему строению очень близка к молекуле ТТГ быка и отличается лишь двумя аминокислотными остатками – лизином и лейцином. Кроме того, ТТГ человека содержит больше сиаловых кислот.

Основная функция ТТГ в организме заключается в поддержании структуры и функциональной активности щитовидной железы. После гипофизэктомии развивается атрофия щитовидной железы, снижается биосинтез и секреция тироидных гормонов. ТТГ взаимодействует с рецепторами плазматических мембран тироцитов щитовидной железы. Расшифрована первичная структура рецептора к ТТГ. Он имеет 7 трансмембранных фрагментов и отличается от других подобных рецепторов длинным внеклеточным доменом, который содержит большое количество лейциновых остатков и отвечает за связывание с гормоном. Рецептор к ТТГ локализуется на базально-латеральной области тироцита. Ген, ответственный за синтез рецептора к ТТГ, локализуется на 14-й хромосоме (14q 31). Он экспрессируется в виде двух субъединиц: внеклеточная a- и мембранная b-субъединица. Если в формировании внеклеточного домена участвуют 9 экзонов, то трансмембранный и внутриклеточный домены кодируются одним большим экзоном. Препрорецептор ТТГ состоит, включая сигнальный пептид, из 764 аминокислот, из которых на внеклеточный домен приходится 394, на 7 трансмембранных фрагментов – 266 и на внутриклеточный карбоксил-терминальный домен – 83 аминокислотных остатка. Молекулярная масса рецептора к ТТГ равна 84,5 кДa. Недавно показано, что экспрессия рецепторов к ТТГ, помимо щитовидной железы, выявляется в лимфоцитах человека и в жировой ткани и в ретробульбарных тканях крысы (T. Endo и соавт.,1993), что позволяет предположить участие ТТГ в иммунологических процессах и в патогенезе внетироидальных проявлений диффузного токсического зоба. Результатом взаимодействия ТТГ с рецептором является активация аденилатциклазы и стимуляция образования цАМФ. У человека ТТГ активирует также и фосфолипазу С с последующим увеличением вторичных мессенджеров инозитолтрифосфата и диацилглицерина. Таким образом, в передаче биологического действия ТТГ участвуют несколько вторичных мессенджеров: цАМФ, инозитолтрифосфат и диацилглицерин.

Различают раннее (в течение 30 мин) и позднее (через несколько часов или дней) действие ТТГ. Раннее действие тиротропина проявляется повышением йодирования тироглобулина и окисления пиримидиновых нуклеотидов, стимуляцией резорбции коллоида, повышением распада тироглобулина и высвобождения тироидных гормонов в кровь. Повышение йодирования тироглобулина наблюдается уже через 15 мин после начала действия ТТГ и не связано с повышением транспорта йода через мембрану клетки, которое наблюдается значительно позже. Приблизительно через тот же промежуток времени в тироците повышается резорбция коллоида в фолликуле, что проявляется увеличением количества капелек коллоида в протоплазме с последующим их распадом и высвобождением Т3 и Т4.

Позднее действие ТТГ проявляется стимуляцией транспорта йода через клеточную мембрану, вероятно, вследствие синтеза специфического белка, выполняющего функцию переноса йода, повышением синтеза РНК, белка и фосфолипидов, увеличением синтеза предшественников пурина и пиримидина и их включения в нуклеиновые кислоты.

Действие ТТГ осуществляется через влияние на обменные процессы в самой щитовидной железе. Отмечается стимуляция поглощения кислорода и глюкозы, ее окисления через гексомонофосфатный шунт, гликолитический цикл и цикл трикарбоновых кислот, что проявляется увеличением образования лактата и СО2 из глюкозы. Наблюдается увеличение содержания в щитовидной железе NADP и отношения NADP+/NADPH.

Концентрация ТТГ в сыворотке крови здорового человека составляет 1-4 мЕД/мл и отражает динамическое равновесие между секрецией (ежедневное его образование составляет от 80 до 165 мЕД) и распределением ТТГ, его деградацией и экскрецией. ТТГ циркулирует в крови в свободной форме и период его полураспада составляет 60-75 мин. В гипофизе человека содержится 500-1500 мЕД ТТГ.

В периферической крови ТТГ выявляется в виде как интактной молекулы, так и a- и b-субъединиц. Скорость секреции a-субъединицы, а также ее уровень в сыворотке крови выше, чем b-субъединицы. a-Субъединица ТТГ постоянно определяется в сыворотке крови здоровых людей в концентрации от 0,5 до 2 нг/мл, тогда как в этих условиях b-субъединица ТТГ в сыворотке крови не определяется. Интересно отметить, что при первичной микседеме наряду с повышением уровня a-субъединицы ТТГ (около 5 нг/мл) отмечается высокий уровень и b-субъединицы ТТГ (около 1,5 нг/мл), который возрастает в большей степени после введения тиролиберина. В противоположность этому у больных тиротоксикозом, развившимся вследствие повышенной секреции ТТГ аденомой гипофиза, в сыворотке крови определяются лишь высокий уровень ТТГ и a-субъединицы, которые, как правило, не изменяются после введения тиролиберина.

Функциональная активность щитовидной железы в основном зависит от уровня ТТГ в крови, а скорость его секреции регулируется ЦНС и гипоталамусом посредством тиролиберина. В связи с тем, что период полураспада тироидных гормонов больше, чем других гормонов, концентрация их в крови подвержена меньшим колебаниям, что отражается и на секреции ТТГ. Тем не менее суточный ритм характерен и для секреции ТТГ, однако с меньшим перепадом концентрации, значительно выраженным в секреции АКТГ и СТГ. Пик высвобождения ТТГ приходится на часы перед началом сна, хотя повышение его содержания в сыворотке крови начинается в послеполуденное время. Помимо суточного (циркадного) ритма отмечается пульсирующая секреция ТТГ с интервалами от 2 до 6 часов между пиками высвобождения, причем характерно увеличение частоты и амплитуды пульсов в ночное время (G. Brabant и соавт., 1991). Эта особенность (ночное высвобождение) секреции ТТГ нарушается при длительном голодании, тиротоксикозе, гипотирозе центрального генеза и заместительной терапии тироксином. Практически такое же нарушение, но выраженное в меньшей степени встречается при синдроме Иценко-Кушинга и тяжелых соматических заболеваниях. Исследованиями S. Mantagos и соавт. (1992) установлено, что циркадный ритм секреции ТТГ появляется спустя 1-1,5 месяца после рождения и сохраняется на протяжении всей жизни. В препубертатном периоде, как показано P. Michaud и соавт. (1991), у здоровых детей (в возрасте 9-10 лет) отмечается достоверное утреннее повышение уровня ТТГ, которое предшествует увеличению содержания трийодтиронина и тироксина в крови. С возрастом у здоровых людей снижается чувствительность гипофиза к стимулирующему влиянию тиролиберина, что сопровождается уменьшением количества ТТГ, секретируемого в течение дня. Этот факт в какой-то степени объясняет более низкий уровень ТТГ в сыворотке крови, наблюдаемый у пожилых людей без признаков тиротоксикоза (G.T. Sawin и соавт., 1991). Показано также, что у пожилых людей снижается содержание свободных тироидных гормонов в крови и индекс свободного тироксина, отражающее явное изменение порога чувствительности гипофиза и установление новых взаимоотношений в обратной связи регуляции ТТГ (G.F. Lewis и соавт., 1991).

В последние годы получены дополнительные данные об основной роли тироидных гормонов в участии по принципу “длинной “цепи обратной связи в регуляции секреции ТТГ. Это звено регуляции очень чувствительно к изменению уровня тироидных гормонов в крови. Так, двукратное увеличение концентрации тироксина в крови быстро вызывает 100-кратное изменение уровня ТТГ в крови. Т3 является главным регулятором секреции ТТГ на гипофизарном уровне. Тиротрофы гипофиза содержат 5-дейодазу 2-го типа, которая осуществляет конверсию Т4 в Т3. Последний связывается собственными ядерными рецепторами, ингибируя скорость транскрипции генов обеих субъединиц, что подтверждается снижением их мРНК. Тироидные гормоны снижают также синтез мРНК тиролиберина в гипоталамусе и уменьшают количество рецепторов к тиролиберину на тиротрофе. Таким образом, угнетение секреции ТТГ наблюдается не только вследствие прямого влияния Т3 на гипофизарном уровне, но и при ингибировании секреции тиролиберина гипоталамусом. Клинические наблюдения подтвердили, что гипотироз у больных с повреждениями гипоталамуса является следствием уменьшения стимулирующего влияния тиролиберина на секреции ТТГ. Пульсирующая секреция ТТГ контролируется скорее тиролиберином (G. Brabant и соавт., 1991), а не соматостатином или дофамином. Нормальное функционирование системы гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа возможно лишь при наличии связей с ЦНС. Влияние внешней среды (температура, стресс и др.) реализуется посредством ЦНС и гипоталамуса.

Помимо Т3, Т4 и тиролиберина, на секрецию ТТГ оказывают влияние и другие гормоны. Кортизол угнетает секрецию тиротропина. Гормон роста также тормозит секрецию ТТГ, и при лечении соматотропином больных, страдающих недостаточностью секреции СТГ, часто наблюдается снижение секреции ТТГ в ответ на стимуляцию тиролиберином. Угнетающее действие СТГ на синтез и высвобождение ТТГ связывается с влиянием соматостатина, стимуляция образования которого отмечается при введении СТГ. Это подтверждается и применением аналога соматостатина – октреотида при лечении аденом гипофиза, секретирующих ТТГ (R.J. Comi и соавт., 1987). Дофамин и его агонисты угнетают секрецию ТТГ, тогда как антагонисты, т.е. вещества, блокирующие дофаминовые рецепторы, например, метоклопрамид и домперидон приводят к повышению секреции ТТГ как в норме, так и у больных гипотирозом. Оба гормона (соматостатин и дофамин) оказывают свое ингибирующее действие на гипофизарном уровне. Глюкокортикоиды снижают уровень ТТГ в сыворотке крови. Эстрогены не влияют на базальную секрецию ТТГ, однако увеличивают ее ответ на тиролиберин, тогда как андрогены угнетают ответ ТТГ на тиролиберин.

ТТГ-секретирующие опухоли гипофиза. Аденомы из клеток, секретирующих тиротропин, являются редкой формой аденом гипофиза и составляют менее 1% от всех гипофизарных опухолей. Гистологически эти опухоли относятся к базофильным аденомам, а иммуногистохимическое исследование выявляет наличие в таких клетках тиротропина. Установлено, что клинически ТТГ-секретирующая аденома (тиротропинома) может протекать в двух формах: тиротоксикоза или значительно реже эутироза и даже гипотироза. Чаще при ТТГ-секретирующих аденомах гипофиза отмечеатся тиротоксикоз. Избыточная секреция ТТГ в таких случаях приводит к стимуляции функции щитовидной железы, повышенному синтезу и высвобождению тироидных гормонов в кровь и развитию клинической картины тиротоксикоза. При обследовании выявляются практически все клинические симптомы, характерные для диффузного токсического зоба, за исключением офтальмопатии, претибиальной микседемы и акропатии. Как правило, тироидстимулирующие и другие антитела к антигенам щитовидной железы не определяются, в тех случаях когда такие антитела определялись, их титр в сыворотке крови низкий и не отличался от такового, выявляемого в здоровой популяции. При проведении радиойоддиагностики у этих больных выявляется повышение поглощения радиоактивного йода щитовидной железой. Уровень ТТГ в сыворотке крови обследованных больных повышен, что отличает больных, страдающих ТТГ-секретирующей аденомой от диффузного токсического зоба или тиротоксической аденомы, при которых содержание ТТГ в сыворотке крови резко снижено и даже не определяется из-за угнетения его секреции повышенной концентрацией тироидных гормонов в крови.

Следует отметить, что радиоиммунологические методы определения ТТГ в сыворотке крови на протяжении последних 20 лет были настолько усовершенствованы, что их чувствительность с 1-2 мкЕД/л (радиоиммунологический метод) повысилась до 0,001 мкЕД/л (метод 4-го поколения – иммунохемилюминометрический метод, описанный C.A. Spencer и соавт., 1993). Это позволяет провести дифференциальную диагностику различных форм тиротоксикоза на ранних этапах развития заболевания.

Сравнительно редко у больных с ТТГ-секретирующей аденомой гипофиза тиротоксикоз отсутствовал и при нормальной функции щитовидной железы диагностировалась акромегалия, аменорея или нарушение органа зрения.

У некоторых больных наряду с явлениями тиротоксикоза отмечались клинические признаки гипогонадизма или симптомы, вызванные гиперсекрецией гормона роста (акромегалии и повышение уровня СТГ в крови). У 20-25% больных выявляется гиперпролактинемия и наличие таких симптомов, как аменорея, галакторея, снижение либидо и потенции. Изредка отмечается повышение секреции гонадотропных гормонов, причем чаще повышен уровень ФСГ, чем ЛГ.

В большинстве случаев у больных с гиперсекрецией ТТГ выявляется диффузное увеличение щитовидной железы, а быстрый рост железы может сопровождаться симптомами, вызванными сдавлением органов средостения (затрудненность глотания и дыхания).

При рентгенологическом, а особенно при исследовании с помощью КТ или МР-томографии выявляются изменения со стороны турецкого седла (макро- или микроаденомы). Макроаденомы определяются более часто, в связи с тем, что от начала заболевания до установления правильного диагноза проходит 6-12 лет. Изменения органа зрения (сужение полей зрения, нарушение остроты зрения и др.) обусловлены супраселлярным ростом опухоли с распространением ее на область сфеноидального и кавернозного синусов и сдавлением перекреста зрительных нервов. Описаны случаи инвазии опухоли в гипоталамус, орбиту или основание мозга.

Определение гормонов в сыворотке крови, помимо повышения уровня ТТГ, выявляет повышение концентрации a-субъединицы и увеличения молярного соотношения a-субъединицы/ТТГ (выше 1, иногда до 286). Последнее обстоятельство помогает ранней диагностике тиротропиномы еще на стадии микроаденомы. Кроме того, у большинства больных с тиротропиномами отсутствует повышение секреции ТТГ в ответ на экзогенное введение тиролиберина. Правда, у некоторых больных имеет место нормальная ответная реакция на тиролиберин. Тиротропиномы также не реагируют угнетением секреции ТТГ в ответ на пробу с трийодтиронином или тиронином. Также у большинства больных с тиротропиномами внутривенное введение дофамина, бромокриптина или l-дофа не приводит к снижению уровня ТТГ в сыворотке крови. Прием глюкокортикоидов приводит у большинства больных с тиротропиномами к снижению содержания ТТГ в сыворотке крови и даже незначительному уменьшению концентрации тироидных гормонов в крови.

Секреция ТТГ аденомами гипофиза, так же как и в случае аденом, секретирующих СТГ, не всегда является автономной, а подвержена частичной регуляции по принципу обратной связи. Так, в случае назначения таким больным тиростатических препаратов (мерказолил, пропилтиоурацил) и снижения у них под влиянием лечения уровня тироидных гормонов в крови наблюдается дальнейшее повышение содержания ТТГ в сыворотке крови. При введении тиролиберина получены различные типы ответной реакции, но только у некоторых больных выявляется дальнейшая стимуляция высвобождения ТТГ.

Дифференциальная диагностика проводится с эутироидной гипертироксинемией и синдромом нерегулируемой секреции ТТГ. Эутироидная гипертироксинемия может быть следствием наличия в сыворотке крови антител, связывающих тироксин, что встречается при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы. При этом уровень свободного тироксина в сыворотке крови в пределах нормы. Высокое содержание тироксина в крови может быть также вследствие повышенного количества в крови тироксинсвязывающих белков и в первую очередь тироксинсвязывающего глобулина. Это встречается в виде семейных случаев заболевания (семейная дисальбуминемическая гипертоксинемия, т.е. повышение фракции преальбумина или альбумина, связывающих тироксин) или как следствие приема различных препаратов, в частности эстрогенов. Уровень свободного тироксина в сыворотке крови при этом также в норме. Повышение концентрации тироксина в сыворотке крови может быть результатом снижения конверсии Т4 в Т3, что может быть обусловлено ингибированием 5-дейодиназы различными препаратами (амиодарон, анаприлин, пероральные препараты, применяемые для холецистографии и др.) или наследственной недостаточности этого фермента, или встречается при так называемом “болезненном эутироидном синдроме”, возникающем при длительных заболеваниях. Во всех перечисленных ситуациях при повышенном содержании тироксина в крови уровень Т3 в крови в норме, а содержание обратного (реверсивного) Т3 повышено.

Что касается синдрома нерегулируемой секреции ТТГ, то он имеет место при злокачественных опухолях, секретирующих ТТГ, и синдроме резистентности к тироидным гормонам. Синдром резистентности к тироидным гормонам был описан S. Refetoff и соавт. (1967). Они описали семью, члены которой страдали в различной степени выраженности глухонемотой, нарушением оссификации эпифизов, увеличением щитовидной железы, а при обследовании их в сыворотке крови уровень белковосвязанного йода был значительно выше нормы. Авторы совершенно справедливо расценили наличие описанной патологии, включая наличие зоба и клинического гипотироза с рефрактерностью периферических тканей к тироидным гормонам. В настоящее время различают генерализованную и гипофизарную формы резистентности к тироидным гормонам. Клинически генерализованная форма резистентности к тироидным гормонам протекает с явлениями гипотироза или эутироза, тогда как гипофизарная форма – с явлениями тиротоксикоза. Рентгенологически и на КТ или МР-томографии аденомы гипофиза не выявляются, тогда как при ТТГ-секретирующей аденоме гипофиза имеет место макроаденома (чаще) или микроаденома. У больных с резистентностью к тироидным гормонам уровень a-субъединицы в сыворотке крови и соотношение a-субъедницы к ТТГ в пределах нормы, тогда как при тиротропиноме оно повышено.

Повышение функции щитовидной железы с клинической картиной тиротоксикоза встречается при трофобластических злокачественных опухолях (хориокарцинома и др). Показано, что эти опухоли секретируют ХГ, который хотя и обладает незначительной тиротрофической активностью, но высокие концентрации последнего стимулируют функцию щитовидной железы.

Лечение. До последнего времени из-за невозможности подтверждения наличия повышенной функции щитовидной железы в связи с высокой секрецией ТТГ лечение проводилось тиростатиками, направленными на блокаду синтеза тироидных гормонов. Также описано достаточно много случаев применения терапевтических доз радиоактивного йода или тироидэктомии. При правильной диагностике проводится селективная трансфеноидальная гипофизэктомия, приводящая к нормализации секреции ТТГ и функции щитовидной железы. В некоторых случаях рекомендуется лучевая терапия (g-терапия, облучение протоновым пучком), которая может проводиться как самостоятельное лечение или как дополнение к гипофизэктомии.

В случаях наличия выраженного тиротоксикоза больным вначале назначается консервативная терапия (b-блокаторы, тиростатики) и лишь после ликвидации явлений тиротоксикоза проводится хирургическое лечение. Попытки применения Т3 или Т4, также как дофаминовых агонистов и дексаметазона, с целью блокады секреции ТТГ оказались неэффективными и даже явились причиной усиления клинических проявлений тиротоксикоза. Поэтому применение перечисленных препаратов не показано. В последние годы хорошие результаты (нормализация функции щитовидной железы в 78% и нормализация секреции ТТГ в 72%) получены при применении в течение 2 недель для лечения тиротропином октреотида (P. Chanson и соавт., 1993). К сожалению, после прекращения терапии октреотидом уровень тироидных гормонов и ТТГ возвращается к исходному, а у незначительной части больных наблюдается эффект “ускользания” гипофиза от октреотида даже при увеличении дозы последнего. Тем не менее, как указывают P. Chaanson и соавт. (1992, 1993), у 10 из 25 больных, получавших в течение длительного времени терапию октреотидом, наблюдалось “сморшивание” аденомы и уменьшение почти на 70% ее объема.

Необходимо иметь в виду, что ТТГ-секретирующая аденома гипофиза может быть при первичном гипотирозе. В этих случаях низкий уровень тироидных гормонов в крови по “длинной” цепи обратной связи стимулирует секрецию тиролиберина, под влиянием которого в гипофизе вначале развивается гиперплазия тиротрофов, а затем и аденома, секретирующая ТТГ. Адекватная заместительная терапия гипотироза предупреждает развитие таких вторичных аденом гипофиза.

Далее:

 

Лечение.

Глава 15. пророк без славы.

Введение.

2. Сходство между древними и современными исследованиями секса..

Легкие.

Глава XIX.

14. Надеюсь и верю.

 

Главная >  Публикации 


0.0006