Главная >  Публикации 

 

Болезнь иценко-кушинга



Болезнь Иценко-Кушинга – гипоталамо-гипофизарное заболевание, клиническая картина которого обусловлена повышенным образованием кортикостероидов, в основном глюкокортикоидов, гиперплазированными под влиянием высокой секреции АКТГ надпочечниками. Повышенное образование глюкокортикоидов может быть следствием различных патогенетических механизмов, но клинические проявления при этом будут одинаковыми вне зависимости от причины, вызвавшей гиперсекрецию кортикостероидов. Поэтому в клинической практике врач встречается с синдромом Иценко-Кушинга, который подразделяется исходя из патогенеза на: 1) болезнь Иценко-Кушинга, обусловленную первичным повышением секреции АКТГ гипофизом; 2) опухоли коры надпочечников – аденоматоз, аденома, аденокарцинома; 3) АКТГ- или кортиколиберин эктопированный синдром и 4) ятрогенный или медикаментозный синдром. В 80-85% случаев развитие синдрома гиперкортизолизма (повышенного образования кортизола) связано с повышением секреции АКТГ гипофизом, чаще всего микроаденомой. У остальных 18-14% больных заболевание развивается вследствие первичного поражения коры надпочечников. На долю АКТГ- или кортиколиберин эктопированного синдрома приходится 1-2% случаев. Что касается медикаментозного синдрома Иценко-Кушинга, то его частота зависит от профессионализма врачей, применяющих для лечения различных системных заболеваний глюкокортикоиды.

В 1932 г. Кушинг описал клиническую картину данного заболевания, связав его с базофильной аденомой гипофиза, которая была обнаружена у описанных им больных. Однако значительно раньше, в 1924 г., отечественный невропатолог Н.М. Иценко опубликовал свои наблюдения больных, клиническая картина заболевания которых характеризовалась изменением очертаний лица с багровоцианотичной его окраской, перераспределением жира, “мраморностью” кожных покровов, наличием атрофических стрий на передней стенке живота и в области бедер, повышением артериального давления и нарушением менструального цикла. При патологоанатомическом исследовании были обнаружены изменения в области серого бугра, супраоптического и паравентрикулярного ядер и в других отделах гипоталамуса. Выявленные изменения позволили Н.М. Иценко считать, что поражение гипоталамической области является ведущим в патогенезе описанного синдрома. Отечественные эндокринологи В.Г. Баранов, Е.А. Васюкова рассматривали болезнь Иценко-Кушинга как церебрально-гипофизарное заболевание, в то время как за рубежом до последнего времени оно трактовалось как гипофизарное. Лишь в последние годы было убедительно показано, что функция гипофиза находится под контролем гипоталамического и других отделов ЦНС. Предположения Н.М. Иценко о вовлечении гипоталамуса в патогенез заболевания полностью подтвердились, поэтому данное заболевание справедливо следует называть болезнью Иценко-Кушинга.

Этиология патогенез. Причина болезни Иценко-Кушинга не установлена. В ряде случаев заболевание развивается после травмы головного мозга, нейроинфекции, беременности, которые могут быть возможной причиной нарушения контроля секреции АКТГ. Болезнь Иценко-Кушинга встречается с частотой 1:1 млн. населения в год и в 3-8 раз чаще встречается у женщин. Заболевание часто начинается в период полового созревания, после родов и абортов, что может быть объяснено “ранимостью” гипоталамических и других отделов ЦНС в эти периоды наибольшей функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Многие зарубежные исследователи считают болезнь Иценко-Кушинга гипофизарным заболеванием, в основе которого лежит аденома из клеток, секретирующих АКТГ. Чаще это базофильные (в соответствии с прежними классификациями аденом гипофиза) аденомы, но нередко они имеют все морфологические признаки хромофобных аденом. Обнаружение аденом гипофиза с помощью традиционных методов диагностики лишь у 10-15% лиц, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, связано, очевидно, с отсутствием высокоинформативных методов выявления аденом небольших размеров, еще не деформирующих стенки турецкого седла. Применение томографии, ангиографии, компьютерной и МР-томографии позволило выявлять опухоли гипофиза в стадии микроаденом, что увеличивает процентное отношение больных с аденомой гипофиза.

В этой связи необходимо отметить, что наличие микроаденомы еще не указывает на гипофизарную природу заболевания. Показано, что развитие микроаденомы может проходить через стадию гиперплазии соответствующих клеток передней доли гипофиза. Кроме того, даже при патологоанатомическом исследовании аденома диагностируется не у всех больных. Так, В.Б. Зайратьянц (1975) обнаружил аденому гипофиза у 38 из 54 больных с болезнью Иценко-Кушинга. Размеры аденом не превышали 0,5-0,7 см. Они четко отграничивались от окружающей ткани и располагались, как правило, в толще передней доли гипофиза, не вызывая структурных изменений. Кроме того, базофильные аденомы в 5-7% случаев встречаются на вскрытии при отсутствии клинических признаков гиперсекреции АКТГ. Даже при использовании современных методов диагностики (компьютерной и МР-томографии) микроаденом у 18-46% больных с болезнью Иценко-Кушинга гипофизарные опухоли не выявляются (T. Mampalam и соавт., 1988; G.F.M. Pieters и соавт., 1989; E. Oldfield и соавт., 1991).

Гипоталамическая природа болезни Иценко-Кушинга подтверждается тем, что при этом заболевании нарушается секреция не только АКТГ, но и других гормонов.

При болезни Иценко-Кушинга секреция гормона роста угнетена, о чем свидетельствуют как снижение базального уровня СТГ в сыворотке крови, так и недостаточный ответ СТГ на инсулиновую гипогликемию. Так, при проведении пробы с инсулином (0,1-0,2 ед. на 1 кг массы тела) у 25 обследованных нами больных с болезнью Иценко-Кушинга содержание гормона роста в сыворотке крови составило до введения инсулина 2,69±0,18 нг/мл, через 30 минут – 3,01±0,19; через 60 минут – 6,0±0,46; через 90 минут – 4,75±0,36 и через 120 минут – 3,57±0,19 нг/мл. Снижение секреции гормона роста у обследованных больных статистически достоверно (Р<0,001). Десять больных были повторно обследованы через 1-1,5 мес после односторонней тотальной адреналэктомии. У всех обследованных больных уменьшились симптомы гиперкортицизма. Содержание СТГ в сыворотке крови в период проведения инсулино-толерантного теста составило 3,53±0,34; через 30 минут – 3,63±0,3; через 60 минут – 10,91±0,81; через 90 минут – 7,10±0,27 и через 120 минут – 442±0,3 нг/мл. После проведенной адреналэктомии паралелльно с уменьшением симптомов гиперкортицизма и улучшением состояния больных отмечалась тенденция к нормализации секреции гормона роста передней доли гипофиза. Видимо, резидуальные нарушения секреции гормона роста у этих больных связаны с нарушениями центральной регуляции соматотропной функции гипофиза. Кроме того, при болезни Иценко-Кушинга как в активной стадии заболевания, так и при ремиссии (после облучения) отсутствует ответная реакция СТГ на введение пирогенов, повышение секреции СТГ в период сна (в норме это повышение совпадает с 3-4-й фазой сна), а также повышение уровня пролактина во время сна, что указывает на поражение гипоталамической области. R. Comtois и соавт. (1993) показали, что секреция пролактина и ЛГ в ответ на введение тиролиберина и гонадолиберина у больных с болезнью Иценко-Кушинга с наличием или без наличия аденомы гипофиза различна. Так, пик повышения концентрации пролактина в крови в ответ на введении тиролиберина-гонадолиберина у больных с болезнью Иценко-Кушинга при наличии АКТГ-секретирующей аденомы гипофиза составил 1248±207 мкЕД/л, тогда как с больных с болезнью Иценко-Кушинга без аденомы гипофиза – 2553±249 мкЕД/л (Р<0,001). Авторы исследования справедливо предлагают проведение данной пробы для дифференциальной диагностики наличия или отсутствия аденомы при болезни Иценко-Кушинга. Более того, отмечается полная нормализация уровня АКТГ и кортизола в крови у лиц, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, после терапии большими дозами ципрогентадина (антисеротониновый препарат, оказывающий действие на уровне гипоталамуса, уменьшая секрецию кортиколиберина).

Таким образом, показана зависимость активности гипофиза от гипоталамуса и высших отделов ЦНС. Доказано наличие гипофизарного и гипоталамического уровня обратной связи в регуляции секреции АКТГ глюкокортикоидами. Кроме того, рецепторы к глюкокортикоидам обнаружены во внегипоталамических областях мозга, которые посредством пептидных мессенджеров и моноаминов модулируют секрецию АКТГ.

Нарушения в различных отделах ЦНС могут иметь значение в развитии болезни Иценко-Кушинга. Под влиянием избыточной продукции кортиколиберина, секреция которого в свою очередь стимулируется серотонинергическими и ацетилхолинергическими нейронами, происходит гиперплазия клеток передней доли гипофиза, вырабатывающих АКТГ. Если причина, вызвавшая повышение продукции кортиколиберина, сохраняется достаточно длительно, то такая гиперплазия, развиваясь, превращается в микроаденому, а затем в аденому со способностью к наблюдаемой в части случаев автономной продукции АКТГ. Повышенный уровень АКТГ сочетается с повышением содержания b-липотропина и b-эндорфина, так как все эти пептиды являются производными одного общего предшественника. Однако в последние годы накапливаются данные, свидельствующие о возможности первичного развития микро- а затем макроаденомы гипофиза при болезни Иценко-Кушинга. Применение микрохирургии для удаления трансназосфеноидальным путем аденом гипофиза, компьютерная, а затем и МР-томография позволили установить, что у более чем 80% больных, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, имеется микроаденома или аденома гипофиза.

В любом случае повышение секреции АКТГ приводит к двусторонней гиперплазии коры надпочечников, увеличению синтеза и секреции кортикостероидов, которые, влияя на обмен веществ, обуловливают клиническую симптоматику болезни Иценко-Кушинга (схема 16). Что касается изменений в надпочечниках, то помимо двусторонней гиперплазии, которая встречается наиболее часто, может иметь место мелкоузелковая гиперплазия коры надпочечников. Вопросы стероидогенеза подробно рассмотрены в главе “Заболевания надпочечников”.

Клиническая картина. Болезнь Иценко-Кушинга обусловлена избыточной секрецией кортикостероидов и в первую очередь глюкокортикоидов. Как отмечалось, заболевание в 4-5 раз чаще встречается у женщин и наиболее часто его начало приходится на возраст 25-45 лет. Основными клиническими признаками являются центральное (туловищное) ожирение, розово-пурпурные стрии, акне и “нечистота” кожных покровов, экхимозы, избыточное оволосение, гирсутизм, артериальная гипертензия, полиурия, нарушения менструального цикла, мышечная слабость, особенно выражена в проксимальных мышцах конечностей, изменения психики, остеопороз и даже патологические переломы ребер, позвоночника и реже конечностей. У детей и подростков болезнь Иценко-Кушинга наряду с вышеперечисленными признаками сопровождается задержкой роста.

В большинстве случаев заболевание начинается с ожирения, причем происходит характерное перераспределение подкожного жирового слоя: в основном наблюдается отложение жира в области плечевого пояса, живота, надключичных пространств, лица, молочных желез и спины (область VII шейного позвонка-“климактерический горбик”, или “буйволовый тип”). Лицо становится лунообразным, круглым, щеки – красными. Все это создает характерный вид лица – ”матронизм”.

Ожирение, наблюдаемое почти у 95% больных, связано с гиперсекрецией кортизола, который способствует повышению аппетита, путем усиления глюконеогенеза увеличивает образование глюкозы, необходимой для синтеза жиров. Повышение секреции инсулина стимулирует липогенез. В то же время периферическая утилизация глюкозы при избытке кортизола уменьшается. Неясен механизм перераспределения подкожной жировой клетчатки, но большинство авторов считают, что этот процесс также обусловлен повышенным количеством кортикостероидов.

На коже живота, подмышечной области, плечевого пояса, бедер и ягодиц появляются своеобразные полосы – стрии различной окраски (от цианотичной до багрово-красной) длиной до 8 см и шириной до 2 см. Эти стрии отличаются от бледных или слегка розоватых полос растяжения, которые встречаются при ожирении, особенно у девушек, в период беременности или после родов и являются результатом растяжения кожи от избыточного отложения жира. При болезни Иценко-Кушинга появление стрий связано с нарушением белкового обмена (катаболизм белков), в результате чего кожа истончена и легко ранима, а различные ее повреждения и раны длительно не заживают. Цвет стрий обусловлен сосудами, расположенными под собственно кожей. Наблюдаемая при этом заболевании полицитемия также оказывает влияние на цвет стрий. Кожа истончается вследствие атрофии эпидермиса и соединительной ткани. Частое наличие гематом и экхимозов при незначительных травмах и даже без видимых травм является следствием истончения кожи и повышенной ломкости капилляров. Даже простая процедура – взятие крови из локтевой вены для лабораторных исследований сопровождается значительными экхимозами. Любые раны медленно заживают, что, естественно, является источником различных послеоперационных осложнений. Часто встречается отек нижних конечностей, который является не следствием сердечной недостаточности, а результатом повышенной проницаемости капилляров. Изредка встречаются спонтанные разрывы, главным образом сухожилий.

Наряду с этим отмечается гиперпигментация кожных покровов, особенно в местах трения кожи (шея, локти, живот). Считается, что избыточное отложение меланина в коже является результатом повышенной секреции АКТГ и b-липотропина, а возможно, и b-МСГ. Гиперпигментация при болезни Иценко-Кушинга не так резко выражена, как при болезни Аддисона и синдроме Нельсона. Это связано с тем, что при болезни Иценко-Кушинга аденома гипофиза не является абсолютно автономной и секреция АКТГ у этих больных угнетается избытком кортизола, секретируемого надпочечниками.

После адреналэктомии секреция АКТГ может увеличиваться значительно, приводя к развитию синдрома Нельсона в тех случаях, когда проводится недостаточная заместительная терапия глюкокортикоидами или если доза экзогенных кортикостероидов достаточна для поддержания нормальной жизнедеятельности организма и обмена веществ, но недостаточна для ингибирования по принципу обратной связи избыточной секреции АКТГ (снижение чувствительности гипоталамических и гипофизарных центров к глюкокортикоидам). Синдром Нельсона развивается у 5-8% больных, подвергшихся адреналэктомии. Избыточная гиперпигментация характерна для синдрома Иценко-Кушинга, развитие которого связано с опухолями, способными секретировать большое количество АКТГ и которые носят название АКТГ-продуцирующие опухоли. К таким опухолям относятся: рак легкого (мелкоклеточный, бронхогенный карциноид), рак поджелудочной железы (панкреатическая кистоаденома, злокачественная опухоль островков, карциноид), медуллярный рак щитовидной железы, тимома (злокачественная опухоль или карциноид тимуса), феохромоцитома, карциноид желудочно-кишечного тракта. Около 75% всех случаев АКТГ-эктопированного синдрома приходится на мелкоклеточный рак легких, бронхогенный, панкреатический и карциноид вилочковой железы.

Гирсутизм – избыточное оволосение у женщин; рост усов, бороды, оволосение на груди и лобке по мужскому типу. Незначительное оволосение, которое более характерно для болезни Иценко-Кушинга, обусловлено умеренным повышением образования андрогенов гиперплазированной корой надпочечников, тогда как значительное – избытком андрогенов, образование которых резко увеличено при опухолях надпочечника и других опухолях, секретирующих андрогены (опухоли яичников и др). Истинный вирилизм (значительное оволосение на лице и туловище, выпадение волос на голове, вплоть до появления “лысины”, низкий тембр голоса и гипертрофия клитора) характерен не для болезни Иценко-Кушинга, а для опухоли (часто злокачественной) коры надпочечника. Избыток андрогенов и кортизола приводит к угнетению гонадотропной функции гипофиза, что сопровождается нарушением половой функции.

Остеопороз – один из постоянных признаков заболевания, являющийся причиной болей в позвоночнике, костях. Остеопороз в ряде случаев приводит к спонтанным переломам ребер, позвонков и реже длинных трубчатых костей. Тяжелые формы остеопороза сопровождаются снижением высоты тел позвонков и уменьшением роста больного, нередко снижение роста больного достигает 10-15 см и иногда до 20 см. Так, в нашей практике известен случай, когда больная с достаточно выраженными клиническими признаками болезни Иценко-Кушинга и наличием основной жалобы на снижение роста (около 20 см) была расценена врачом поликлиники как больная с нарушением психики (врач считала, что рост у половозрелого человека не может уменьшаться) и в связи с этим помещена в психиатрическое отделение больницы. В детском возрасте, как отмечено выше, болезнь сопровождается задержкой роста. Рентгенологически остеопороз выявляется более чем у 90% обследованных и варьирует от небольшого остеопороза спинки турецкого седла, костей свода черепа, грудного и поясничного отделов позвоночника с исчезновением костной структуры позвонков (“ватные”, “стеклянные”,”прозрачные” позвонки) до резко выраженного остеопороза с деформацией тел позвонков (“рыбьи”, двояковогнутые позвонки), поражением костей лицевого черепа и трубчатых костей. Наблюдаемая гиперкальциурия при болезни Иценко-Кушинга является следствием остеопороза. Обнаруживаемая в 10-14% случаев при болезни Иценко-Кушинга почечнокаменная болезнь обусловлена нарушением кальциевого, а правильнее фосфорно-кальциевого обмена.

Изменения в костной ткани при болезни Иценко-Кушинга связаны с гиперкортицизмом. Катаболическое действие глюкокортикоидов приводит к уменьшению белковой матрицы кости, снижается содержание в кости органического вещества и его компонентов (коллаген и мукополисахариды). Уменьшая синтез коллагена и тем самым образование матрицы костной ткани, кортизол стимулирует резорбцию кальция из кости. Наряду с этим снижается всасывание кальция в кишечнике и увеличивается его потеря с мочой (гиперкальциурия). Кроме того, кортизол оказывает влияние на кальциевый обмен через угнетение конверсии в почках 25-гидроксивитамина D в 1,25 – дигидроксивитамин D, который является более активным тканевым метаболитом или биологически активным витамином D.

Одним из постоянных признаков болезни Иценко-Кушинга является артериальная гипертензия, обычно умеренная, но нередко протекающая с повышением систолического давления до 220-225 мм рт. ст. и диастолического до 130-145 мм рт. ст. Задержка натрия, вызванная избытком кортизола, является одной из причин гипертензии. Наряду с кортизолом сользадерживающим свойством обладают 11-дезоксикортизол (вещество S), кортикостерон и дезоксикортикостерон, секреция которых также повышается под влиянием АКТГ. На периферические сосуды кортикостероиды оказывают синергическое с катехоламинами влияние. Повышая уровень натрия в организме и содержание воды в стенках артериол с одновременным уменьшением их просвета, кортикостероиды приводят к гипертензии, которая при длительном течении способствует гипертрофии левого желудочка и развитию сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма. Потеря калия мышечными клетками вызывает изменение сосудистой реактивности и повышение сосудистого тонуса. Роль альдостерона в нарушении натрий-калиевого обмена в организме при болезни Иценко-Кушинга незначительна.

Одна из постоянных жалоб лиц, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, – мышечная слабость, которая развивается вследствие гипокалиемии, а также катаболического и антианаболического влияния глюкокортикоидов, что проявляется снижением количества аминокислот в мышцах и уменьшением включения меченых аминокислот в белки мышц. Распад белка в мышцах сопровождается повышением уровня аминокислот в крови и увеличением глюконеогенеза в печени. Атрофия мышечной ткани в наибольшей степени выражена в области проксимального отдела плечевого пояса и нижних конечностей, что еще больше усиливает впечатление перераспределения подкожной жировой клетчатки. Атрофия мышц передней брюшной стенки ведет к увеличению живота. Мышечная слабость иногда бывает настолько выраженной (миопатия), что больные без посторонней помощи не могут встать со стула.

Далее:

 

Любовь к себе - путь к божественному.

Бессонница.

Заключение.

Пятница.

Соединения костей голени.

Головная боль.

Профилактика гонореи.

 

Главная >  Публикации 


0.0014