|
| |
|
Главная > Публикации
Экскурс в иммунологиюНо несмотря на все эти благоприятные моменты, врачи- немедленно столкнулись с проблемой иммунологической несовместимости, столкнулись с тем, что по прошествии некоторого времени организм «выбрасывает из себя», отторгает чужеродный орган. Усилия врачей различных специальностей пошли по пути 7—380 97 поисков возможности подавить иммунологическую реакцию организма реципиента с тем, чтобы предотвратить процесс отторжения. И вот как раз в процессе поисков веществ, которые мог» ли бы произвести такую иммунодепрессию, было выяснено, что-трансплантационный иммунитет обладает одной особенностью,, отличающей его от других видов иммунной защиты организма: антитела не участвуют в отторжении трансплантата, это явление—«дело рук» Т-лимфоцитов. Более того, был описан так называемый феномен усиления. О нем впервые в пятидесятых годах нашего века сообщили американские исследователи Кал-лис и Снзлл, но широкому « детальному обсуждению он подвергся лишь в 1970 г. на Международной конференции по пересадкам. Выяснилось, что антитела, образующиеся к антигенам трансплантата, в отдельных случаях его не только не отторга-' ют, но даже, наоборот, обволакивая его клетки, защищают их от лимфоцитов, способствуя «усилению» приживания трансплантата и препятствуя его отторжению. Вот и попробуй тут найди иммунодепрессант, который бы угнетал Т-лимфоциты и не влиял на антитела, которые в данном случае являются «друзьями» трансплантата! Оказалось.очень трудным делом подобрать соответствующие химические соединения. Имеется много различных препаратов, (сюда относятся уже неоднократно упоминаемые гормоны коркового слоя надпочечных желез — кортикостероиды), с помощью которых можно подавить иммунные процессы. Но, во-первых,.: их надо «давить» с разбором даже в отношении самого трансплантата. А во-вторых, у иммунной системы, помимо реакции на трансплантат, есть еще и другие «заботы», в частности борьба с инфекцией. Если слишком сильно угнетать иммунную систему, то можно сделать организм беззащитным по отношению к инфекционному фактору, и он погибнет от инфекции (так именно и происходило: дашь мало иммунодепрессантов—отторгнется трансплантат; 'передозируешь иммунодепрессант — вттор-жения не произойдет, но организм погибнет от инфекции).' На пути между иммунологическими Сциллой и Харибдой исследователи решили использовать способность организма вырабатывать антитела против чужеродных антигенов. Они -решили получить антшшмфоцитарную сыворотку (сокращенно — АЛС). Принципиальный процесс получения АЛС очень прост. Надо взять лимфоциты человека, ввести их в кровь какому-либо животному, например лошади, и через три-четыре недели в сыворотке крови лошади будет большое количество антител против человеческих лимфоцитов, которые для организма лошади ' являются чужеродными. Теперь нужно взять лошадиную сыворотку, насыщенную этими антителами, и-ввести ее в организм человека, у которого имеется трансплантат. Антитела к лимфоцитам вследствие их высокой специфичности будут воздействовать лишь на лимфоциты реципиента, не затронут «усиливающие» антитела. И на иммунную систему в целом эта сыворотка действовать не должна, поскольку ее можно приготовить так, чтобы она разрушала лишь Т-лимфоциты, не затрагивая В-лимфоциты, которые осуществляют защиту против других антигенов, в частно» сти против инфекций. Сказано — сделано. В иммунологических лабораториях разработали технику получения АЛС и начали широко применять ее в эксперименте, но ожидаемый эффект не получился. «Анти-отторгающее» действие у химических иммунодепрессантов оказалось значительно сильнее, чем у АЛС. Кроме того, в эксперименте обнаружили, что у животных, которым вводилась АЛС, участились случаи раковых заболеваний. С точки зрения селек-ционно-клональной теории Барнета это становится вполне понятным. ;АЛС подавляет Т-лимфоциты — клетки, командующие процессами иммунитета. Раковые .клетки по своим антигенным свойствам отличаются от соответствующих нормальных клеток организма, то есть являются для него в какой-то степени чужеродными, и, следовательно, против них направлена также деятельность Т-лимфоцитов. Значит, подавляя Т-лимфоциты, мы тем самым облегчаем существование потенциально раковым клеткам (вообще надо сказать, что противоопухолевый иммунитет имеет очень много общего с трансплантационным: в отторжении опухолей играют роль Т-лимфоциты, а противоопухолевые антитела обладают «усиливающим» действием). Отношение к АЛС резко изменилось и в настоящее время, хотя в этом направлении исследования продолжают проводиться, тем не менее на АЛС трансплантологи уже не смотрят с большой надеждой. В общем и целом можно сказать, что иммунодепрессантная терапия на определенном этапе зашла в тупик. «ЗА» И «ПРОТИВ» Теперь рассмотрим в разных аспектах проблему пересадки сердца. Естественно, что когда внедряется новый метод хирургического лечения, прежде всего надо решить вопрос, является ли он реальным с чисто хирургической точки зрения в плане оперативной техники. И здесь надо учитывать не мастерство отдельных хирургов, а то, может ли быть данная операция применима в массовом масштабе. Относительно трансплантации сердца на этот вопрос надо ответить положительно. Вообще нельзя упустить случай и не сказать несколько слов о хирургии сердца вообще, поскольку именно эта область медицины развивается поистине космическими темпами. Около ста лет тому назад выдающийся хирург XIX столетия Теодор Бильрот сказал: «Хирург, задевший сердце, достоин потерять уважение своих собратьев». Сто лет тому назад любое 7* 99 оперативное вмешательство на сердце считалось не только бес- : смысленным, но и вредным. Даже больных, раненных в сердце, оставляли на милость Его Величества Случая. Статистика показывала, что при ранениях сердца ничтожный процент больных выживает. А по представлениям того времени попытка зашить сердце обязательно вела бы к неизбежному печальному исходу. Лишь в 1897 г. была произведена первая кардиография, т. е. ушивание раны сердца. Но и после этого долгое время данная операция считалась лишь уделом избранных хирургов, обладающих высочайшей оперативной техникой. Да что прошлый век. Возьмем замечательную научно-популярную книгу С. Я. Фрид-лянда «По дорогам науки», изданную в 1951 г. В ней есть очень увлекательная глава «Осада сердца», в которой рассказывается об истории сердечной хирургии. И автор этой книги приходит к выводу, что на основе статических данных можно утверждать, что кардиографию при ранениях сердца делать, безусловно, нуж-. но. И это всего сорок лет назад! Прошел год после выхода этой книги, и академик Александр Николаевич Бакулев впервые в Советском Союзе произвел операцию по проводу клалаиного порока сердца. Сейчас арсенал сердечных операций исчисляется многими десятками. Имена таких выдающихся ученых, как I Ю. Ю. Джанелидзе, А. Н. Бакулев, Б. В. Петровский, Е. Н. Me- . шалкин, Н. М. Амосов, вошли в историю хирургии, как имена пионеров оперативных вмешательств .на сердце. Особенно большой скачок вперед сердечная хирургия сделала после внедрения в хирургическую практику искусственной гипотермии. Дело за- I ключается в том, что существует один роковой интервал времени, который долгое время стоял на пути доступа скальпеля хирурга к ткани миокарда. Восемь минут — это предельный срок так называемой клинической смерти. Есть два вида смерти: клиническая, когда останавливается дыхание, кровообращение, но в тканях не развивается необратимых изменений, и'биологическая, когда начинается необратимый распад клеток. Срок между этими двумя словами составляет восемь минут. В 1954г. для студентов второго курса 1-го Московского медицинского института читал лекцию и демонстрировал опыт по оживлению организма, находящегося в состоянии клинической смерти, один из пионеров реаниматологии, академик АМН СССР, профессор В. А. Неговский. Запомнились слова: «Будущие врачи, помните, если вы не смогли оживить организм в течение восьми минут С мом-ента остановки дыхания и кровообращения, позже не пы-Ц таитесь этого делать. Даже если вам удастся восстановить дыхание и деятельность сердца, вы все равно будете реанимировать существо с глубоко поврежденной нервной системой. Ее клетки, в первую очередь — клетки коры головного мозга, уже успеют погибнуть». Да, гипоксия — кислородное голодание ткани— ставила жесткие рамки времени реаниматологам. Особенно чувствительны к гипоксии нервные клетки: через восемь минут отсутствия кислорода они погибают. 100 Эти же сроки лимитировали и развитие хирургии сердца. Даже самый опытный и умелый хирург не мог много сделать на ощупь в операционном поле, которое захлестывают потоки крови. Аппараты искусственного кровообращения внедрены в клинику в последние двадцать — двадцать пять лет, их применение не совсем безразлично для организма. К счастью, оказалось, что есть способ резко понизить чувствительность нервной ткани к кислородному голоданию. Для этого надо применить глубокую искусственную гипотермию, т. е. снил зить температуру человеческого тела до 24—25 градусов тепла. В условиях пониженной температуры тормозятся все обменные процессы, и потребность тканей в кислороде резко снижается. При глубокой гипотермии можно останавливать сердце на срок до сорока минут и оперировать на так называемом «сухом», т. е. полностью обескровленном, сердце (искусственная гипотермия повышает устойчивость всех тканей, в том числе и сердца, к кислородному голоданию и позволяет не снабжать кровью и саму сердечную мышцу, создав таким образом все условия хирургу для зашивания внутрисердечных дефектов, .изменения позиции магистральных артериальных сосудов и так далее). Достигается состояние глубокой гипотермии двумя способами: во-первых, больного охлаждают физическими методами (охлаждая кровь, циркулирующую в аппарате искусственного кровообращения), а во-вторых, вводят ему целый комплекс фармакологических средств, которые так меняют терморегуляцию организма, что резко снижают процессы выработки тепла. Итак, хирургический аспект пересадки сердца ясен — эта операция возможна и доступна многим хирургам, Второй аспект: насколько она нужна пациенту, которому производится трансплантация сердца и насколько она эффективна в плане продления жизни больного и восстановления его трудоспособности? Этот аспект проблемы является достаточно сложным, хотя в настоящее время на вопрос «нужна ли трансплантация сердца реципиенту?» ответ может быть только утвердительным. Долгое время срок жизни больных с пересаженным сердцем: был весьма короток, поскольку неизбежно наступали кризы отторжения и в конечном итоге иммунная система организма, четко ориентированная на уничтожение любого носителя генетически чужеродной информации, "т. е. антигена, всегда выходила победителем с медиками, пытавшимися эти кризы отторжения преодолеть. Однако в последние годы в связи с широким использованием в трансплантологии новых иммунодепрессантов, обладающих строго избирательным действием (они подавляют процесс отторжения трансплантата, вмешиваясь в деятельность Т-л.йм-фоцитов, и не затрагивают ту часть иммунной системы, которая ведает борьбой организма с инфекциями, как например циклоспорин), удалось резжо удлинить срок жизни тех, кто носит в груди чужое сердце, причем удлинить настолько, что практи чески вопрос «надо или не надо?» сам собой отпал. Но все же... В математике есть правило: пока какое-нибудь заключение не получило подтверждения в общей форме, охватывающей все возможные случаи, это заключение является недоказанной теоремой, как, например, «великая теорема Ферма». Пока не обнаружено ни одного частного случая, который бы опровергал ее формулировку. Но доказательства ее в общей форме еще нет. И она остается до сих пор всего лишь недоказанной теоремой. Так и в трансплантологии: пока не найден общий принцип, позволяющий совместить наличие в организме чужого в антигенном отношения трансплантата с нормальным функционированием иммунной системы, нет и гарантии, что через некоторое время не выявится какой-либо осложняющий фактор. Миллионы лет формировала эволюция в организме сложную и надежную систему иммунологической защиты, с тем чтобы нейтрализовать или уничтожить любой проникший в организм чужеродный .белковый субстрат, чтобы не дать ему нарушить постоянство внутренней среды организма. Именно эти механизмы позволили высшим животным и человеку выжить в постоянной борьбе с паразитическими микроорганизмами, которые, проникая в макроорганизм, используют его лишь как питательную среду для своего развития и ведут к его неизбежной гибели. И вот теперь мы хотим эту защитную систему вида, как такового, разрушить в интересах отдельных индивидов. Это принципиально не может получиться, поскольку противоречит системе естественного отбора, противоречит принципу укрепления вида, противоречит эволюции. Нельзя идти с дубиной на систему иммунной защиты организма! Не получится! Мы «обманули» им* мунную систему, заставив ее по-прежнему сражаться с микробами, «оставив в покое» трансплантат. Вроде бы — .неоспоримый успех. Но ведь Т-.киллеры (лимфоциты, участвующие в процессе отторжения трансплантата) — это не только «убийцы», они, как уже говорилось, нужны и для противоборства организма со злокачественными опухолями. Известно, например, что при выраженной лимфоидной инфильтрации стромы опухолей такие опухоли развиваются гораздо медленнее: нежели без инфильтрации лимфоцитами. У людей, перенесших, например, трансплантацию почки с последующей терапией иммунодепрессанта-ми, злокачественные опухоли начинают возникать значительно чаще, чем обычно. И такие примеры можно продолжить. Но значит ли это, что нужно отказываться от исследований, целью которых является «обман» иммунных систем, кторый заставил бы их на «чужое» реагировать как на свое? Конечно же, нет. И сама жизнь, сами закономерности иммунного процесса подсказывают нам наличие таких путей. Долгое время ученые были убеждены, что иммунологическая защита обладает абсолютной специфичностью, что организм реагирует только на чужеродные антигены и не реагирует на свои. Оказалось, что это не совсем так. Порой антитела, которые должны подходить к антигену, как «ключ к замку», представляют собой «ключ», который может открывать сразу несколько «дверей». В последние десятилетия очень подробно изучаются так называемые аутоиммунные, или аутоагрессивные, заболевания. Их принципиальный механизм сводится к следующему. В молекуле антигена различают две составные части: ядро, которое не обладает специфичностью, и расположенные по поверхности этого ядра молекулярные образования, так называемые детерминантные группы, которые имеют строго определенное химическое строение и определенную пространственную конфигурацию, что и определяет их специфичность. Только в том случае, если антитело имеет детерминантные группы, соответствующие детерминантным группам антигена и способные с ними соединяться, возможна реакция антиген — антитело, которая приводит к нейтрализации или же разрушению антигена. Детерминантные группы собственных антигенов организма не являются для него чужеродными и поэтому в организме не образуется антител к собственным антигенам. Теперь представим такую ситуацию. Антиген какого-либо органа, ну, скажем, почки, имеет (чисто условно) десять детерминантных групп, обладающих определенной конфигурацией. Предположим, что в организм проник повреждающий агент — в данном случае микроб, например, гемолитический стрептококк. Он выделяет бактериальный яд — токсин, который соединяется, допустим, с двумя детерминантными группами почечного антигена и изменяет их конфигурацию. Возникает новый антиген, поскольку изменения даже одной детерминантной группы достаточно для того, чтобы антиген стал чужеродным для организма. Иммунные системы сейчас же реагируют на «чужое» и начинают вырабатывать антитела, чтобы это «чужое» разрушить. Но поскольку «новый» антиген имеет восемь детерминантных групп, общих со «старым», «своим», выработавшиеся к новому антигену антитела начинают соединяться и с нормальным антигеном и разрушать его. В результате этого процесса антитела начинают «громить» свою собственную почку и возникает ее аутоагрессивное воспаление, которое лежит в основе такого тяжелого патологического процесса, как нефрит. Сходные механизмы развития имеют и такие заболевания, как ревматизм, неспецифический полиартрит и ряд других болезней. Из сказанного следует, что иммунные системы организма не так уже «безгрешны», что они могут ошибаться. Но если они способны ошибиться в одну сторону и принимать «свое» за «чужое», значит, принципиально возможна ошибка и в другую сторону, ошибка, спровоцированная, направленная на то, 'чтобы принять «чужое» за «свое». В этом направлении, несомнен-.но, нужно работать. Тем более, что иммунологам известно очень интересное явление, получившее название иммунологической толерантности. Заслуга в открытии этого явления принадлежит английскому ученому Питеру Медавару, который не только открыл искусственно наведенную иммунологическую толерантность, но и пока-j зал принципиальные пути возможности применения этого явления для решения вопросов трансплантационного иммунитета.. Правда, говоря об истории этого открытия, надо заметить, что теоретически явление иммунологической толерантности было-предсказано Барнетом в его селекционно-клональной теории им-' мунитета (кстати, Барнет и Медавар в 1960 г. совместно были; удостоены Нобелевской премии за работы в области иммунологии). Опыты Питера Медавара сводились к следующему. Брались две генетически чистые линии мышей. Под генетически j чистой линией понимается популяция особей, имеющих одина- ковую наследственность: на таких животных очень удобно ста-1 вить эксперименты, в которых тем или иным способом затраги-j ваются генетические механизмы,— всегда есть возможность точ- но объяснить наблюдаемые изменения, чего нельзя сделать на животных с неизвестным генотипом. Одна из этих линий мы-1 шей имела белую шерсть, вторая — серую. Животным произво-1 дились перекрестные пересадки кожи. Показателем того, что! кожный трансплантат приживается, является появление на нелш через некоторое время волос, если же он не приживается, той через десять-одиннадцать дней после трансплантации пересаЯ женный участок воспаляется, шелушится, а затем происходив его отторжение. Поскольку две эти группы мышей были резкЯ различны в генетическом отношении, трансплантация их кожЛ друг другу не удавалась — на десятый-одиннадцатый день послеЯ операции в 100 % -случаев наступало его отторжение. Далее опыты усложнили. Брали беременных самок и вводи-1 ли им под кожу живота и через нее в матку клетки кожи оЛ мышей другой линии: серым мышкам от белых и белым от се-1 рых. Затем мыши благополучно разрешались от бредоени и, ког-1 да мышатам исполнялось пять-шесть недель, им трансллантиЯ ровалась кожа от мышей другой линии (с чьими клетками они:1 контактировали в период внутриутробного развития). Каковая же была радость исследователей, когда у белых мышат на мс-1 сте трансплантации начали появляться островки серой шерстил а у серых мышат — отмечался белый пушок. Значит, есть воз-1 можность «обмануть» системы иммунологической защиты! НЛ сразу же возник вопрос, а не повлиял ли контакт эмбрионов ся чужеродными клетками на иммунную систему этих мышат вооб-, ще? Провели соответствующие эксперименты и показали, что'т иммунная система подопытных животных совершенно нормаль* на. Она вырабатывала антитела на другие антигены, ее Т-лим-1 фоциты отторгали другие трансплантаты и только в одном слу-1 чае иммунная «разведка» ошиблась: у белых мышей она прини- мала серую кожу, а у серых мышей белую кожу — за своюЯ Механизмы развития иммунологической толерантности пока еще полностью не изучены, но уже можно сделать практический вывод: воздействуя на организм в период его формирования, можно направленно менять его реакцию на антигены. Это открытие позволило принципиально по-новому подойти к оценке того факта, насколько непреодолим барьер тканевой несовместимости при трансплантации органов. Сам Медавар в интервью по английскому радио в связи с присуждением ему Нобелевской премии следующим образом оценивал свою работу: Далее:
 Борьба с бессонницей. Вейкко Тэхкэ Психика и ее лечение: психоаналитический подход. Честь. Дуглас Абрамс, Мантэк Чиа - Даосские секреты любви, которые следует знать каждому мужчине. Меры безопасности при выполнении тестикулярного дыхания, мошоночного сжатия и силового запора. Глава XXIII Санаторно курортное лечение. Простое и эффективное очищение печени.Главная > Публикации 0.0008 |
