|
| |
|
Главная > Публикации
АнаэробыМоксифлоксацин проявлял концентрационнозависимый бактерицидный эффект в отношении S.aureus, который не носил бифазный характер, отмеченный при применении ранних фторхинолонов. Моксифлоксацин проявлял бактерицидный эффект в отношении резистентных к метициллину и ципрофлоксацину штаммов S.aureus с несколько сниженной чувствительностью к мок-сифлоксацину; бактерицидное действие проявлялось при концентрациях, в 2 раза превышающих МПК 43. Моксифлоксацин показал выраженную кониентрационновременную кинетику гибели клеток S.aureus вне зависимости от их чувствительности или резистентности к метициллину; скорость гибели микробов при применении моксифлоксацина бьиавыше, чем при действии других препаратов (спарфлоксацина, пенициллина, ко-амоксиклава, цефуроксима и кларитромицина) 26. Моксифлоксацин также показал концентрационно зависимую гибель клеток S.pneumoniae вне зависимости от их чувствительности или резистентности к пенициллину или макролидам: при 16 МПК log снижения бактериальных клеток составлял 4,77, при 8 МПК - 3,75, при4МПК-2,74, при 2 МПК-1,2, при 1 МПК-(-0,21) 80,81. Моксифлоксацин оказывал более быстрый бактерицидный эффект, чем ципрофлоксацин, в отношении L.monocytogenes ; оба препарата обладали сравнимой бактерицидной активностью в отношении S.typhimurium. Моксифлоксацин превосходил ципрофлоксацин по бактерицидному действию на растущие внутриклеточно L.monocytogenes и S.typhimurium 103. На системе, моделирующей in vitro динамику концентраций моксифлоксацина в крови людей после приема препарата внутрь, установлен дозозависимый (и концентрационнозависимый) эффект в отношении грамположительных (S.aureus и S.pneumoniae) и грамотрицательных (E.coli, продуцирующие и не продуцирующие бета-лактамазу штаммы) микробов в отличие от ципрофлоксацина, спарфлоксацина, офлоксацина и амоксициллина, которые оказывали независимый от дозы эффект на грамположительные микроорганизмы 24. На динамической системе было показано , что моксифлоксацин вызывает снижение числа клеток S.pneumoniae, при этом бактерицидное действие в отношении чувствительных к пенициллину штаммов пневмококка проявлялось слабее, чем в отношении штаммов с промежуточной активностью и резистентных к пенициллину штаммов; бактерицидное действие моксифлоксацина было более выраженным, чем грепафлоксацина 150. На фармакодинамической модели in vitro показан быстрый и длительный бактерицидный эффект моксифлоксацина в отношении S.aureus и S.epidem-midis; не выявлено появления резистентных мутантов (при применении левоф-локсацина через 8 ч отмечался повторный рост ряда штаммов и появление резистентных мутантов 87. На динамической модели моксифлоксацин оказывал дозозависимое действие на B.fragilis: при AUC/МПК >10 начальный инокулят снижался на 99,9%, при AUC/МПК 5-10 наблюдался повторный рост клеток через 24 ч. При величине AUC/МПК менее 50 отмечалось увеличение МПК в 4 - 16 раз 69. Другие авторы также отмечали высокую бактерицидную активность моксифлоксацина на динамических моделях in vitro 20, 90, 131, 147, 151, 155. Механизм действия Подобно другим фторхинолонам моксифлоксацин проявляет бактерицидную активность путем связывания и ингибирования бактериальных топоизомераз - топоизомеразы II (гиразы) и топоизомеразы IV. Ингибирование топоизомераз приводит к гибели клеток. Топоизомераза II является мишенью моксифлоксацина у грамотрицательных бактерий; у грамположительных бактерий препарат ингибирует обе топоизомеразы. Таким образом, действие моксифлоксацина на 2 мишени в грамположительных клетках отличает его от многих фторхинолонов, действующих только на одну мишень. Изучая механизм действия моксифлоксацина на S.pneumoniae, авторы 112 пришли к заключению, что высокая активность препарата в отношении пневмококков является результатом повышенной его активности в отношении ДНК-гиразы и топоизомеразы IV и сниженного эффлюкса из бактериальной клетки. Вместе с тем показано, что моксифлоксацин обладает одинаково высокой ингибируюшей активностью в отношении ДНК- гиразы и топоизомеразы IV, выделенной из E.coli 125. В опытах с S.aureus было установлено, что в присутствии хлорамфеникола (ингибитора синтеза белка в бактериях) бактерицидная активность моксифлоксацина снижается, что свидетельствует о том, что препарат обладает более чем одним механизмами действия на стафилококки 43. Наряду с этим показано, что топоизомераза IV необязательно является первичной мишенью моксифлоксацина в действии на S.aureus 44. Учитывая, что некоторые виды микобактерий, такие, как M.avium, обладают природной резистентностью к фторхинолонам, а в последние годы появились штаммы M.tuberculosis, резистентные к этим препаратам, важное клиническое значение представляет появление нового поколения фторхинолонов с антимикобактериальной активностью и изучение их механизма действия. В связи с этим было изучено действие моксифлоксацина на суперспирализацию очищенной ДНК-гиразы, выделенной из клеток M.avium и M.smegmatis., быстрорастущего вида микобактерий, использующегося в качестве заменителя M.tuberculosis. МПК моксифлоксацина в отношении M.avium (2 мг/л) и M.smegmatis (0,03 мг/л) были ниже, чем других фторхинолонов - офлоксаци-на (соответственно 32 и 1 мг/л), ципрофлоксацина (16 и 0,5 мг/л), левофлок-сацина (8 и 0,25 мг/л) и спарфлоксацина (4 и 0,125 мг/л). Однако активность моксифлоксацина и других фторхинолонов, ингибируюшая на 50% суперспирализацию ДНК-гиразы (ИK50) из M.avium, была такой же, как в отношении ДНК-гиразы из M.smegmatis (2 мг/л), что свидетельствует о том, что низкая антимикобактериальная активность фторхинолонов в отношении M.avium обусловлена скорее другими факторами, такими как низкая проницаемость клеточной оболочки, или выбросом из клетки, чем низкой антигиразной активностью. Кроме того, ИK50 моксифлоксацина в отношении двух видов микобактерий (2 мг/л) была в 3 раза ниже, чем офлоксацина (6 мг/л) и не отличалась от ципрофлоксацина (2 мг/л), левофлоксацина (2 мг/л) и спарфлоксацина (1 мг/л), что указывает на то, что высокая антимикобактериальная активность моксифлоксацина не только обусловлена высокой антигиразной активностью , но может быть связана главным образом с другими параметрами, например высокой степенью аккумуляции в микобактериях 57. Факторы, влияющие на антимикробную активность Не выявлено выраженного влияния на МПК моксифлоксацина различных питательных сред при определении активности препарата 61. Увеличение инокулята с 104 до 106 КОЕ/мл не влияло на МПК моксифлоксацина для большинства исследованных бактерий; вместе с тем отмечено увеличение МПК в 2 - 4 раза для некоторых штаммов K.pneumoniae, P.mirabilis, S.marcescens 152. По другим данным 61, увеличение иноку-лята с 104 до 105 КОЕ/мл не влияло на МПК моксифлоксацина в отношении E.coli, K.pneumoniae, E.faecalis и чувствительных и резистентных к метициллину штаммов S.aureus. Небольшое увеличение МПК препарата отмечено при повышении инокулята до 10б КОЕ/мл. Значительное увеличение МПК моксифлоксацина отмечалось при инокуляте 107 КОЕ/мл (рис. 5). Несколько другие изменения выявлены в опытах с микробами, являющимися основными возбудителями респираторных инфекций (рис. 6): повышение инокулята с 104 до 106 КОЕ/мл не оказало выраженного влияния на МПК моксифлоксацина в отношении S.pneumoniae, S.pyogenes, H.influenzae и M.catarrhalis; значительное увеличение МПК препарата отмечено для всех штаммов (особенно H.influenzae) при повышении посевной дозы микробов до 107 КОЕ/мл. Рис. 5. Влияние величины инокулята на МПК моксифлоксацина в отношении E.coli, K.pneumoniae, E.faecalis, S.aureus 61 Рис. 6. Влияние величины инокулята на МПК моксифлоксацина в отношении возбудителей респираторных инфекций 61 При изучении влияния кислотности среды на активность моксифлоксацина было установлено, что наиболее высокие значения МПК препарата в отношении E.coli, K.pneumoniae, E.faecalis и S.aureus (чувствительного и резистентного к метициллину) наблюдаются при рН 5,6; они постепенно снижаются до низких значений при рН 8,4 (рис. 7). Иная картина отмечена в опытах с другими микроорганизмами (рис. 8): для двух видов (S.pneumoniae и S.pyogenes) наиболее высокие значения МПК наблюдаются при рН 8,4 , а при других величинах рН (5,6; 6,5 и 7,4) МПК были ниже и существенно не различались. В отношении H.influenzae и M.catarrhalis наиболее высокие значения МПК отмечены при рН 6,6; они постепенно снижались при увеличении рН (наиболее выраженное снижение МПК в отношении M.catarrhalis наблюдалось при рН 5,6, а при этом значении рН роста H.influenzae не было) 61. Антибактериальная активность моксифлоксацина мало менялась при добавлении к среде 20-70% сыворотки крови человека 152. Наличие убитых бактерий и гноя снижало кинетику гибели грамположи-тельных и грамотрицательных бактерий в присутствии моксифлоксацина, а наличие в среде альбумина и глобулина оказывало незначительный эффект; аналогичный, но более выраженный эффект получен в опытах с ципрофлок-сацином, офлоксацином, тровафлоксацином 120. Рис. 7. Влияние рН на МПК моксифлок-сацина в отношении E.coli, K.pneumoniae, E.faecalis, S.aureus 161 Рис. 8. Влияние рН на МПК моксифлок-сацина в отношении возбудителей респираторных инфекций 61 Развитие резистентности Частота спонтанных мутаций с резистентностью к моксифлоксацину у S.pneumoniae составляла >10-9, у E.coli и S.aureus - 10-8 –10-9 32. Частота спонтанных мутаций резистентности к моксифлоксацину у E.coli равнялась 2,8 x 10-8, у S.aureus и S.pneumoniae - менее 1 x 10-9; резистентность к ранним фторхинолонам у грамположительных бактерий развивалась в 100 раз чаще 27. В другом исследовании 29 было установлено, что при 4 МПК моксифлоксацина частота спонтанных мутаций у S.pneumoniae равнялась 1,45 x 10-9, офлоксацина и грепафлоксацина - <10 -8, тровафлоксацина - 9,8 x 10 -8. В опытах с S.aureus было показано, что уровень чувствительности к моксифлоксацину не менялся для штаммов с МПК <0,12 мг/л и увеличивался для штаммов с МПК 2 - 8мг/л 122. Отмечается, что моксифлоксацин в меньшей степени вызывает селекцию резистентных мутантов S.aureus, S.pneumoniae, чем ципрофлоксацин 113. При инкубации моксифлоксацина в концентрации, в 8 раз превышающей МПК, развитие спонтанной резистентности у S.pyogenes, метициллинчувствительных и метициллинрезистентных штаммов S.aureus и M.catarrhalis наблюдалось с частотой соответственно <4 x 10-8; 5 x 10 -8; 7,5 x 10-8; 2,5 x 10-7 130. Среди 30 метициллинрезистентных штаммов S.aureus, чувствительных к ципрофлоксацину, развитие резистентности in vitro отмечалось существенно чаше к ципрофлоксацину, чем к моксифлоксацину, левофлоксацину, тровафлоксацину или ванкомицину 118. В опытах in vitro резистентность S.aureus к ципрофлоксацину развивалась быстрее, чем к моксифлоксацину и тровафлоксацину вне зависимости от чувствительности или резистентности исходного штамма к метициллину 102. Показано, что концентрации моксифлоксацина, предупреждающие мутации клинических штаммов S.pneumoniae (вне зависимости от их резистентности к пенициллину), были ниже, чем левофлоксацина и гатифлоксацина 17. На динамической модели in vitro не выявлено развития резистентности к моксифлоксацину у исследованных штаммов S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis 150. В опытах in vivo на крысах с экспериментальной гранулемой, вызванной подкожным введением кретонового масла и суспензии S.aureus или S.pneumoniae, при лечении моксифлоксацином МПК препарата в конце лечения были такими же, как до начала лечения; отмечается, что резистентность грамположительных бактерий к моксифлоксацину развивается реже, чем к другим фторхинолонам 27, 29. При лечении моксифлоксацином мышей с подкожным абсцессом, вызванным чувствительным к хинолонам штаммом S.aureus, и последующим последовательным пересевом микробов на средах с повышающимися концентрациями фторхинолона выявлен только 1 из 18 штаммов, в отношение которого значение МПК моксифлоксацина увеличилось в 20 раз 42. При анализе чувствительности фторхинолонам 3799 штаммов S.pneumoniae, выделенных в Канаде в 1996 - 1999 гг., было отмечено низкое нарастание резистентности пневмококков к моксифлоксацину: число резистентных к препарату штаммов, выделенных в 1996, 1997, 1998 и 1999 гг. составляло соответственно 0; 0,5; 0,3 и 0,3%, по сравнению с пенициллином (13,4; 12,2; 15,2 и 13,5%) и ципрофлоксацином (0,3; 1,8; 2,3 и 1,7%) 139. При анализе 2742 штаммов S.pyogenes, выделенных в 1999 г. у больных в 282 клиниках США, установлено сохранение высокой активности моксифлоксацина (МПК колебались от <0,008 до 0,5 мг/л, а МПК90 равнялась 0,25 мг/л) в отличие от азитромицина, к которому были резистентны (МПК 2 мг/л и выше) 6,2% штаммов. Активность моксифлоксацина была одинаковой в отношении чувствительных и резистентных к азитромицину штаммов S.pyogenes 139. Наряду с этим отмечается 48 некоторое повышение устойчивости к моксифлоксацину штаммов S.pneumoniae, выделенных из аспирата синусов: МПК препарата в отношении штаммов, выделенных в 1998 -1999 гг. составляли <0,002 - 0,25 мг/л (МПК90 - 0,19 мг/л), а в отношении штаммов, выделенных в 2000 г. - <0,002 - 8 мг/л (МПК90- 0,25 мг/л); аналогичные результаты получены с гатифлоксацином, хотя оба препарата в клинике не применялись, в отличие от ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина, которые широко использовались для лечения внебольничных респираторных инфекций и МПК9о которых в отношении пневмококков за этот период увеличились в 2 раза. Постантибиотический эффект Постантибиотический эффект (ПАЭ) - способность соединения продолжать оказывать бактерицидное действие на микробы даже после его удаления из среды - показан для моксифлоксацина в отношении различных микроорганизмов, включая респираторные патогены. ПАЭ моксифлоксацина (более 1 ч) наблюдался в опытах с S.pneumoniae, S.pyogenes, E.coli, H.influenzae и S.aureus, при этом наблюдалось увеличение эффекта с повышением концентрации препарата: при 1 МПК он составлял в среднем 0,9 ч, а при 10 МПК удлинялся до 2,5 ч 18, 19. ПАЭ моксифлоксацина и левофлоксацина в отношении S.pneumoniae при 4 МПК равнялся 2,3 и 1,9 ч, при 10 МПК - 3,3 и 2,9 часа; не установлено различий в ПАЭ для чувствительных и резистентных к пенициллину штаммов. В отношении H.influenzae ПАЭ препаратов при 4 и 10 МПК равнялся соответственно 2,8; 2,3 и 3,5; Зч, при этом не выявлено различий в опытах с продуцирующими и не продуцирующими бета-лактамазу штаммами микробов 33. После инкубации в течение 1,5ч моксифлоксацина в концентрации 5 МПК ПАЭ для S. aureus составлял 1,91 ч, для S.pneumoniae - 1,44 ч, для K.pneumoniae - 1,03 ч 94. ПАЭ моксифлоксацина в концентрации 16 мг/л в отношении L.monocy-togenes составлял 2 ч; ПАЭ ципрофлоксацина и ампициллина в более высоких концентрациях не превышал 1 ч 103. ПАЭ моксифлоксацина (4 МПК) в отношении резистентных к эритромицину штаммов L.pneumophila и Legionella spp . равнялся соответственно 3,38 и 2,02 ч, а в отношении чувствительных к эритромицину штаммов - 3,59 и 1,18 ч. В отношении резистентных к эритромицину штаммов L.pneumophila ПАЭ моксифлоксацина уступал гемифлоксацину и грепафлоксацину (>4 ч) и превосходил ПАЭ тровафлоксацина, левофлоксацина, офлоксацина, ципрофлоксацина, азитромицина (<3 ч), кларитромицина (<2 ч), эритромицина и рифампицина (<1 ч); в отношении Legionella spp. длительность ПАЭ моксифлоксацина была ниже всех исследованных препаратов, кроме кларитромицина (<2 ч) и эритромицина (менее 1 ч). В отношении чувствительных к эритромицину штаммов L.pneumophila ПАЭ моксифлоксацина был сопоставим с гемифлоксацином, офлоксацином ципрофлоксацином (> 3 ч) и превосходил другие препараты (< 3 ч); в отношении Legionella spp. ПАЭ моксифлоксацина превосходил только кларитромицин (<1 ч), был сопоставим с тровафлоксацином и уступал другим препаратам 40. Аналогичные результаты получены другими авторами 5, 93, 100. Влияние на кишечную микрофлору Учитывая, что препараты (особенно широкого антимикробного спектра), находящиеся в кишечнике, могут оказывать влияние на кишечную микрофлору, в двойном слепом рандомизированном исследовании оценивали влияние моксифлоксацина при 7-дневном применении (по 400 мг 1 раз в сутки) на кишечную микрофлору у здоровых молодых людей. Установлено, что в процессе применения моксифлоксацина отмечалось существенное снижение в фекалиях числа энтерококков, E.coli и Klebsiella spp. Моксифлоксацин не влиял на содержание в фекалиях анаэробной микрофлоры и Candida spp. 62. Взаимодействие с другими антимикробными препаратами Имеются отдельные работы по взаимодействию моксифлоксацина с другими антимикробными препаратами. Показано, что моксифлоксацин с ванкомицином или тейкопланином могут оказывать более выраженное бактерицидное действие, чем при раздельном применении, в отношении S.aureus 137. Моксифлоксацин в комбинации с цефтриаксоном оказывал аддитивный или синергидный эффект в отношении 9 из 20 чувствительных к пенициллину штаммов S.pneumoniae, в комбинации с ванкомицином - в отношении 5 штаммов. В отношении резистентных к пенициллину штаммов S.pneumoniae (20 штаммов) аддитивный или синергидный эффект комбинации моксифлоксацина с цефтриаксоном или ванкомицином наблюдался соответственно для 15 и 3 штаммов. В отношении остальных штаммов пневмококков отмечалось индифферентное действие обеих, комбинаций; антагонизма не наблюдали 109. По другим данным 95, 97, взаимодействие моксифлоксацина с ванкомицином, гентамицином, ко-тримоксазолом, рифампицином или кларитромицином при действии на резистентный к метициллину S.aureus в большинстве случаев носит индифферентный характер. Моксифлоксацин с гентамицином или ампициллином оказывает аддитивный эффект на резистентные к ванкомицину энтерококки, а комбинация моксифлоксацина с рифампицином проявляет антагонизм. Изучение кинетики гибели 6 штаммов S.aureus, резистентных к метициллину (3 штамма были резистентны к ципрофлоксацину) показало, что при комбинации моксифлоксацина с ванкомицином, ко-тимоксазолом, рифампицином или кларитромицином гибель клеток к 6-му часу была такой же, как при применении одного моксифлоксацина; при комбинации моксифлоксацина с гентамицином отмечался несколько более выраженный бактерицидный эффект. При комбинации моксифлоксацина с другими препаратами антагонизма не было установлено 96. В опытах in vitro этамбутол потенцировал бактерицидное действие моксифлоксацина на клинические штаммы комплекса M.avium, выделенные от ВИЧ-инфицированных больных; аналогичые результаты получены in vivo 153. Активность in vivo На различных экспериментальных моделях показана эффективность моксифлоксацина при лечении инфекций у животных. В ряде работ 92, 135 приводятся обобщенные данные по эффективности моксифлоксацина при некоторых экспериментальных инфекциях у животных. ЭД50 моксифлоксацина для мышей с системной инфекцией, вызванной S.aureus Smith, составила 0,65 мг/кг; препарат был более активен, чем ципрофлоксацин (5,5 мг/кг) и левофлоксацин (1,45 мг/кг) и сравним со спар-флоксацином 107. При интратрахеальном заражении мышей двумя штаммами S.pneumoniae (6303 и 2259, в отношении которых МПК моксифлоксацина равнялась 0,12 и 0,25 мг/л ) подкожное введение моксифлоксацина в дозе 50 мг/кг через 48 и 72 ч после инфицирования приводило к выживанию 75 и 67% животных 7. В опытах на мышах с экспериментальной пневмонией, вызванной интра-трахеальным введением резистентного к пенициллину S.pneumoniae, исследовали эффективность моксифлоксацина в сравнении с ципрофлоксацином, левофлоксацином и спарфлоксацином (МПК в отношении пневмококков равнялись 0,125; 2,0; 0,5 и 0,25 мг/л соответственно) при введении внутрь 4 доз с интервалом в 6 ч; ципрофлоксацин и моксифлоксацин вводили в дозе 100 мг/кг, другие фторхинолоны - в дозе 50 мг/кг. Моксифлоксацин был существенно эффективнее (легкие были стерильны у 11 из 15 мышей), чем другие фторхинолоны (р<0,05) 117. Далее:
 Часть вторая частная биомеханика. Раздел 3 Лекарственная терапия. Подготовка к соревнованиям.. 66. Вератрум вириде (VEr atrum VIRIDe) - чемерица зеленая.. Вводный контроль на занятиях в специальной медицинской группе. Неотложная помощь. Искусство быть здоровым чч 1-2 авт.-сост. Чайковский А. М., Шенкман С. Б..Главная > Публикации 0.0008 |
