Главная >  Публикации 

 

Заболевания, связанные с нарушением секреции гормона роста



Кортикотрофы, или клетки, секретирующие АКТГ и другие производные ПОМК (липотрофины, эндорфины), локализуются в переднемедиальной части гипофиза и составляют около 15-20% от всех клеток аденогипофиза. Они содержат умеренно развитый эндоплазматический шероховатый ретикулум, хорошо выраженный аппарат Гольджи, достаточное количество микроворсинок, секреторные гранулы различной плотности размером от 300 до 600 нм располагаются вдоль клеточной мембраны. При эндогенном или экзогенном гиперкортицизме кортикотрофы подвергаются дегрануляции, а микроворсинки – гиалинизации (клетки Крука). При длительном гипокортицизме наблюдается увеличение количества кортикотрофов и их вакуолизация.

Гонадотрофы, или клетки, секретирующие гонадотропины, составляют около 10-15% от клеточного состава аденогипофиза. Они локазизуются повсеместно по передней доле гипофиза, но преимущественное их количество выявляется в латеральных отделах гипофиза и они часто “закрывают” пролактотрофы. Гонадотрофы содержат развитый шероховатый эндоплазматический ретикулум, хорошо различимый аппарат Гольджи, округлые ядра. В зависимости от размера секреторных гранул различают гонадотрофы 1-го типа, для которых характерны гранулы размером до 250 нм, и гонадотрофы 2-го типа с секреторными гранулами диаметром 400 нм и выше. Выявляются также несколько переходных форм, что подтверждает образование гонадотрофов от предшественника, обладающего способностью секретировать ФСГ и ЛГ. После удаления половых желез в гипофизе выявляются “кастрационные” клетки, или клетки гонадэктомии, представляющие собой большие гонадотрофы с бледной вакуолизованной протоплазмой и ядром, расположенным на периферии. При первичном гипогонадизме (синдром Шерешевского-Тернера, синдром Клайнфелтера) выявляется гипертрофия гонадотрофов, иногда приводящая к увеличению размеров гипофиза.

Применение иммунохимических методов идентификации клеток передней доли гипофиза с использованием иммунофлюоресцирующих антисывороток показало, что часть клеток передней доли гипофиза не окрашиваются, т.е. не секретируют каких-либо гормонов, хотя при электронной микроскопии в цитоплазме таких клеток выявляются секреторные гранулы. Такие клетки раньше назывались хромофобными клетками, а в соответствии с настоящей классификацией – нулевыми клетками. Эти клетки служат источником для образования нефункционирующих аденом гипофиза. Некоторые исследователи считают, что нулевые клетки не принимают участия в гормонообразовании, а являются лишь источником, из которого дифференцируются другие типы клеток передней доли гипофиза. Не исключается также, что нулевые клетки секретируют пока еще не идентифицированные гормоны, такие, как надпочечниковый андрогенстимулирующий гормон, яичниковый фактор роста, альдостеронстимулирующий гормон. При некоторых условиях в гипофизе выявляется хорионический гонадотропин, но источник его образования пока не установлен. Как показали исследования K. Saccomanno и соавт. (1994), нефункциональные аденомы гипофиза секретируют хорионический гонадотропин, незначительные количества которого обнаруживаются в сыворотке крови и у здоровых мужчин. Изучая локализацию гормонов в ткани 9 нефункционирующих аденом гипофиза (3-онкоцитомы и 6-нуль клеточные аденомы), авторы показали, что в 7 гипофизах были идентифицированы лишь a- и b-субъединицы и только в 2 случаях интактные молекулы хорионического гонадотропина. Таким образом, опухолевые клетки экспрессируют гены, ответственные за синтез отдельных субъединиц гормона, которые локализовались в различных клетках. Видимо, в таких аденомах имеется дефект, заключающийся в невозможности осуществления процесса конденсации двух субъединиц в интактную молекулу гормона.

В передней доле гипофиза вырабатываются 6 гормонов, которые можно разделить на 3 группы: 1) белковые гормоны, относящиеся к соматомаммотропинам – СТГ и пролактин; 2) гликопротеины – ФСГ, ЛГ и ТТГ; 3) гормоны, которые являются производными ПОМК – АКТГ, липотропины, МСГ, эндорфины и относящиеся к полипептидам.

До недавнего времени аденомы гипофиза подразделялись на ацидофильные (эозинофильные), сопровождающиеся гиперсекрецией гормона роста и клинической картиной акромегалии или гигантизма; базофильные, секретирующие АКТГ и имеющие клиническую картину болезни Иценко-Кушинга; хромофобные, протекающие без нарушения секреции гормонов; и смешанные. Однако во многих случаях не было достаточной корреляции между клинической картиной заболевания и гистологической структурой аденомы гипофиза. Электронномикроскопические и иммуноцитохимические методы исследования позволили четко идентифицировать отдельные клетки, секретирующие гормоны. На основании этих исследований Р. Альдман (1980) предложил следующую классификацию аденом гипофиза:

1) аденома, секретирующая СТГ (соматотропинома);

2) аденома, продуцирующая пролактин (пролактинома);

3) аденома, состоящая в основном из ацидофильных клеток;

4) аденома, секретирующая АКТГ (кортикотропинома);

5) аденома, секретирующая ТТГ (тиротропинома);

6) аденома, секретирующая ФСГ и ЛГ (гонадотропинома);

7) опухоли, секретирующие более чем один гормон (смешанные аденомы);

8) эндокринологически неактивные опухоли: онкоцитическая аденома – онкоцитома и неонкоцитическая аденома.

E. Horvath и K. Kovacs (1995), применив гистологические и другие виды исследований при изучении 1700 аденом гипофиза, предложили модифицированную классификацию с учетом частоты встречаемости различных видов аденом:

1) соматотрофная аденома (соматотропинома) – 13-15% всех случаев;

2) лактотрофная аденома (пролактинома) – 25-28%;

3) смешанная соматотрофная и лактотрофная аденома – 3-5%;

4) аденома из ацидофильных стволовых клеток – 1-3%;

5) маммосоматотрофная аденома – 1-2%;

6) кортикотрофная аденома (симптоматическая), кортикотропинома – 8-10%;

7) немая аденома – 5-7%;

8) тиротрофная аденома (тиротропинома) – 1%;

9) гонадотрофная аденома (гонадотропинома) – 7-9%;

10) нуль клеточная аденома – 13-15%;

11) онкоцитома – 10-12%;

12) плюригормональная аденома – 1-3%.

Средняя доля гипофиза у человека практически отсутствует и не принимает участия в гормонообразовании. У животных она является местом секреции МСГ.

Задняя доля гипофиза служит резервуаром для хранения нейрогормонов (вазопрессин и окситоцин), которые поступают сюда по аксонам нейронов, расположенных в гипоталамических ядрах, где осуществляется синтез этих гормонов. Нейрогипофиз – место не только депонирования, но и своеобразной активации поступающих сюда нейрогормонов, после чего они высвобождаются в кровь.

Заболевания, связанные с нарушением секреции гормона роста

Акромегалия и гигантизм

Заболевания, связанные с недостаточностью гормона роста

Заболевания, связанные с нарушением секреции пролактина

Синдром гиперпролактинемии

Заболевания, связанные с нарушением секреции АКТГ

Болезнь Иценко-Кушинга

Гипоталамический синдром пубертатного периода

Тиротропный гормон и ТТГ-секретирующие опухоли гипофиза

Гонадотропные гормоны и их роль в гипоталамо-гипофизарных заболеваниях

Заболевания, обусловленные нарушением секреции гонадотропинов

Гипопитуитаризм

Заболевания, сопровождающиеся гиперсекрецией гонадотропинов

Заболевания, связанные с нарушением функции задней доли гипофиза

Несахарный диабет

Гиперосмолярные синдромы

Синдром избыточной секреции вазопрессина

Заболевания, связанные с нарушением секреции гормона роста

Соматотропин (гормон роста). СТГ в форме очищенного белка был выделен в 1945 г. (C. H. Li и соавт.) из щелочного экстракта бычьего гипофиза. СТГ человека представляет собой простую полипептидную цепочку, состоящую из 191 аминокислотного остатка с фенилаланином на обоих концах и двумя дисульфидными мостиками между цистеиновыми остатками в положениях 53-165 и 182-189; в положении 86 находится триптофан. Мол. м. гормона-21500 кДа. Содержание гормона роста в одном гипофизе человека составляет 8-10 мг, в течение суток в гипофизе синтезируется 1-2 мг СТГ. Период полураспада гормона составляет около 21 мин, а скорость метаболического клиренса -100-150 мл/мин•м2.

Около 90% секретируемого в гипофизе СТГ имеет мол. м. 22 кДа, а остальное количество приходится на гормон с мол. м. 20 кДа. В молекуле СТГ с мол. м. 20 кДа отсутствует участок полипептидной цепи, содержащий 15 аминокислот в положении 32-46. Кроме того, как в ткани гипофиза, так и в системном кровообращении выявляются в небольшом количестве и другие формы СТГ (“малый”, ”большой”и”большой-большой” СТГ-димерная форма и в небольшом количестве три-, тетра- и пентамерная формы), что свидетельствует о гетерогенности гормона роста. Подтверждением гетерогенности СТГ является установленный факт, что некоторые кислые формы гормона имеют биологическую активность в несколько раз выше, чем чистая гипофизарная форма с мол. м. 22 кДа. Дополнительным подтверждением гетерогенности является разделение диабетогенной и ростовой активности в молекуле гормона роста и различное соотношение биологической/иммунологической активности в различных формах СТГ.

Ген, ответственный за синтез гормона роста в соматотрофах гипофиза, локализуется на длинном плече 17-й хромосомы и носит название GH-N ген или нормальный ген СТГ. Помимо нормального гена СТГ, имеется GH-V ген, или вариантный ген СТГ. Нормальный ген СТГ экспрессируется в гипофизе и в процессе транскрипции могут образовываться две “сплайсинговые” формы с мол. м. 22 и 20 кДа. Описаны две дополнительные “сплайсинговые”формы СТГ, одна из которых с мол. м. 17, 5 кДа. Из экстрактов гипофиза человека и мыши, а также из плазмы крови человека экстрагированы и другие формы СТГ с мол. м. 16-18 кДа. Подобно другим белковым гормонам СТГ синтезируется в виде прегормона, который характеризуется 26-аминокислотным гидрофобным сигнальным пептидом. Так как сигнальный пептид в период трансляции отщепляется, то период полураспада прегормона исключительно короткий. Считалось, что экспрессия этого гена имеет место только в соматотрофах. Однако D. Weigent и соавт. (1988) показали возможность ее экспрессии в мононуклеарных лейкоцитах. Экспрессия GH-N гена в гипофизе детерминируется специфическим транскрипционным фактором или Pit-1, который помимо СТГ контролирует экспрессию гена пролактина и ТТГ. Ген, кодирующий гипофизарный транскрипционный активатор (Pit-1), идентифицирован, изолирован и клонирован (H. Ingraham, 1993). Он содержит два белковых домена, которые необходимы для связывания с участками ДНК, ответственными за кодирование СТГ, пролактина и b-субъединицы ТТГ. Мутация Pit-1 гена приводит к патологии, клиническая картина которой сопровождается задержкой психического развития и резко выраженной задержкой роста. Установлено, что плацента человека в период беременности способна секретировать несколько форм СТГ: плацентарный вариант СТГ с мол. м. 22 кДа; гликозилированный плацентарный вариант с мол. м. 25 кДа и второй гликозилированный плацентарный вариант СТГ с мол. м. 24-26 кДа, которые отсутствуют в гипофизе. Имеются сообщения, что, помимо описанных форм вариантного СТГ, в плаценте встречается дополнительная форма варианта СТГ (GH-V2).

Ростовая активность гормона роста не связана с каким-то определенным фрагментом молекулы; очевидно, для ее проявления необходима полная молекула СТГ. Соматотропины различаются не только физико-химическими свойствами, но и видовой специфичностью. СТГ человека оказывается биологически активным при введении его различным животным, тогда как у человека активен только СТГ человека и приматов. Это касается как анаболической активности, так и влияния СТГ на другие виды обмена. Видовая специфичность связана не только с природой самого гормона, но и с чувствительностью эффекторного органа, т.е. рецепторов СТГ. Можно полагать, что в периферических рецепторах, взаимодействующих с гормоном, также имеются существенные межвидовые различия. Необходимо отметить, что близки к СТГ по химической структуре и влиянию на некоторые виды обмена пролактин и хорионический соматомаммотропин (плацентарный лактоген). Последний секретируется плацентой в больших количествах. Он подобно СТГ человека содержит 191 аминокислотный остаток, причем последовательность 161 аминокислотного остатка в молекуле хорионического соматомаммотропина совпадает с гормоном роста человека. Однако ростовая активность хорионического соматомаммотропина составляет лишь 0,1% от ростовой активности гормона роста. Что касается пролактина, то его молекула включает 199 аминокислотных остатков и только 16% их последовательности идентично гормону роста.

СТГ принимает участие в регуляции многих видов обмена веществ, но основное его действие направлено на регуляцию обмена белков и процессов, связанных с ростом и развитием организма. Под влиянием гормона роста усиливается синтез белка в костях, хрящах, мышцах, печени и других внутренних органах, увеличивается общее количество РНК, синтез ДНК и общее число клеток, повышается активность орнитиндекарбоксилазы, которая контролирует синтез полиаминов (спермин, путресцин и др.) и ДНК-зависимой РНК-полимеразы, ускоряется транспорт аминокислот внутрь клетки через клеточную мембрану, уменьшается катаболизм белка, что проявляется снижением уровня остаточного азота и мочевины в организме, положительным азотистым балансом. СТГ посредством стимуляции синтеза эпифизарного хряща оказывает влияние на рост в длину неполовозрелых животных. Кроме того, в связи с активацией периостального роста увеличивается ширина и толщина костей. Одновременно с этим под влиянием СТГ растут другие тканевые структуры организма, включая соединительную ткань, мышцы и внутренние органы (сердце, легкие, печень, почки, кишечник, поджелудочная железа, надпочечники и др.).

На жировой обмен СТГ оказывает преходящее (в течение 30-40 мин) инсулиноподобное действие, что проявляется усилением процессов липогенеза. Однако в дальнейшем усиливаются процессы липолиза с повышением мобилизации жира из депо, что приводит к повышению в плазме крови свободных жирных кислот, а в случае недостаточности инсулина увеличивается содержание кетоновых тел в крови. Энергия, образующаяся при повышенном распаде жиров, используется на анаболические процессы в белковом обмене.

На углеводный обмен СТГ оказывает кратковременное (в течение 30-40 мин) инсулиноподобное действие – повышаются поглощение и утилизация глюкозы жировыми клетками, что приводит к незначительному снижению содержания глюкозы в крови. При хроническом избытке СТГ использование глюкозы жировыми тканями и мышцами снижается, повышается глюконеогенез в печени. Кроме того, гормон роста стимулирует a-клетки поджелудочной железы, секретирующие глюкагон, и повышает активность ферментов, разрушающих инсулин. Компенсация диабетогенного действия СТГ осуществляется за счет повышения секреции инсулина, что сопровождается гиперинсулинемией, которая при истощении резервных возможностей b-клеток поджелудочной железы может сменяться гипоинсулинемией, абсолютной инсулиновой недостаточностью и развитием сахарного диабета. Повышение резистентности к инсулину при избыточной секреции СТГ связано с тем, что гиперинсулинемия приводит к уменьшению количества инсулиновых рецепторов.

Биологическая активность гормона роста объясняется не только последовательностью его аминокислот, но и структурой молекулы, которая является высококонсервативной у всех видов млекопитающих. Так, свиной гормон роста имеет третичную структуру, что соответствует двум “скрученным узлам” четырех a-спиралей. Наличие третичной структуры в молекуле СТГ необходимо для проявления биологических и иммунологических свойств гормона. B. Cunningham и J. Wells (1991), основываясь на данных третичной структуры свиного СТГ, предложили модель третичной структуры гормона роста человека. Функциональная карта включает 2 связывающих домена (лактогенный – домен А и ростовой – домен B) Центральная роль в домене А принадлежит иону цинка, а 4 a-спирали локализуются в домене В. Нативная форма СТГ с мол. м. 22 кДа обладает всем спектром биологических эффектов: ростовой активностью, стимулирует образование инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР 1), вызывает ретенцию азота, фосфатов, натрия, проявляет анаболическую активность во многих тканях, обладает антиинсулиновой (диабетогенной) и инсулиноподобной активностью. Гормон роста с мол. м. 20 кДа имеет значительно сниженную аффинность к комплексированию с рецепторами по сравнению с СТГ с мол. м. 22 кДа (по некоторым данным, его связывающая активность составляет всего 10%). Однако, несмотря на низкую аффинность, ростовая, лактогенная активность и способность стимулировать образование ИФР 1 у него остаются такими же, как у СТГ с мол. м. 22 кДа. Это объясняется его медленным метаболическим клиренсом и более длительным сохранением биологических свойств.

Периферическое действие СТГ начинается с комплексирования гормона с соответствующими рецепторами, расположенными на мембранах клеток-мишеней. Показано наличие специфических рецепторов к СТГ на мембране гепатоцитов и лимфоцитов человека. Используя библиотеку кДНК печени человека и кролика, был клонирован рецептор к гормону роста, который содержал 638 аимнокислотных остатков. Причем на молекулу рецептора гормона роста приходится 620 аминокислот, а 18 принадлежат сигнальному пептиду. Молекулярная масса рецептора к СТГ составляет 70 кДа, что значительно ниже по сравнению с мол. м. изолированного рецептора (S. Stred и соавт., 1990). Это объясняется гликозилированием внеклеточного домена, и мол. м. такого рецептора увеличивается почти до 130 кДа. Ген, ответственный за синтез рецептора к гормону роста, локализуется на 5-й хромосоме (5p13, 1-12; D. Barton и соавт., 1989). Дальнейшие исследования позволили установить, что ген рецептора к СТГ и ген рецептора к пролактину локализуются на одной и той же хромосоме: 5p 13-14 (K. Arden и соавт., 1990). Рецепторы к гормону роста выявлены в печени, жировой ткани, яичках, желтом теле, скелетных мышцах, хрящевой ткани, мозге, легких, поджелудочной железе, кишечнике, сердце, почках, лимфоцитах и тимоцитах. Рецептор к СТГ относится к группе мембранных рецепторов, имеющих 7 трансмембранных фрагментов. B. Cunningham и соавт. (1991) показали, что в связывании гормона с рецептором участвуют аминокислотные последовательности внеклеточных фрагментов молекулы рецептора. Было показано, что в комплексировании гормона роста человека участвуют 29 аминокислотных остатков рецептора, а в рецепторе к гормону крупного рогатого скота комплексирование осуществляется 18 аминокислотными остатками. Исследования с использованием кристаллографии показали механизмы активирования рецептора в процессе его комплексирования с гормоном. При этом 2 молекулы внеклеточного рецепторного домена копмлексируются с одной молекулой гормона (A. de Vos и соавт., 1992). Сначала гормон связывается с высокоаффинным местом и лишь только после того, как это связывающее место будет занято, наступает комплексирование молекулы гормона со вторым связывающим местом. Таким образом, для проявления полной биологической активности гормона требуется димеризация двух рецепторов. Мутация аминокислот в этих участках приводит к различной патологии роста. Период полураспада рецептора к СТГ составляет менее 1 ч. Комплексирование СТГ с рецептором вызывает соответствующие конформационные изменения последнего и образование вторичных мессенджеров, которые участвуют в трансдукции гормонального сигнала. Несмотря на интенсивные исследования в этом направлении, имеются скудные данные о вторичных мессенджерах СТГ. Считается, что активирование гормоном рецептора к СТГ сопровождается повышением активности тирозинкиназы, активированием протеинкиназы C, фосфолипазы С и повышением уровня диацилглицерина и инозитол трифосфата. Гормон роста человека имеет высокую аффинность не только к собственному рецептору, но и к рецептору пролактина, чем он и отличается от СТГ животного происхождения. Количество рецепторов и их экспрессия на мембране клеток в тканях-мишенях (печень, сердце, почки, кишечник, мышцы), по данным L. Mathews и соавт. (1989), зависит от концентрации гормона, и повышение уровня СТГ приводит к уменьшению их числа. Удаление гормона из инкубационной среды способствует восстановлению количества рецепторов, причем оно может быть подавлено ингибиторами белкового синтеза. Гипофизэктомия у крыс сопровождается уменьшением количества рецепторов к СТГ, а заместительная терапия гормоном приводит к восстановлению их количества.

Далее:

 

Щадилов Евгений идеальное питание.

Позвоночник и спорт.

Методы лечения цветом.

Раманантата Йог Упражнение йоги для глаз.

Использование энергии центра.

Ошибки в диагностике сифилиса.

А.Н.Леонтьев Деятельность.Сознание.Личность.

 

Главная >  Публикации 


0.0205